AD新药研发“九死一生” 礼来等持续押注 恒瑞挺入 谁能突围?

来源: 新浪医药新闻  2021-03-16 A- A+

全球有超过4000万痴呆症患者,阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease ,AD)是其最主要的类型,AD是新药研发的重灾区,过去几十年,随着默沙东、罗氏、辉瑞、AZ等众多跨国药企在阿尔茨海默症领域的药物研发的不断失败,很多研发公司逐渐对此丧失信心,纷纷离场。投资达数十亿美元之巨的多个单抗药物均在该领域III期临床惨遭失败。

据统计在1998年至2017年间,全球有146个AD药物临床失败率高达97%。礼来是在AD投入最多的企业之一,也是损失最惨重的厂家,2020 年 2 月,另一款靶向 β 淀粉样蛋白的单抗 solanezumab 未能达到 DIAN-TU II/III 期研究的主要终点,还有在2018年也叫停了lanabecestat(口服BACE抑制剂)的开发,BACE抑制剂几乎全部停止了开发,其他中止开发的还有诺华/安进终止的umibecestat,默沙东的verubecestat等。对于抗Aβ抗体的研发,罗氏的Crenezumab尽管在Ⅲ期临床失败了,但是还在罗氏II期管线中,计划用于治疗家族性老年痴呆症患者。

即使如此,仍有不少公司例如礼来、Biogen、诺和诺德、恒瑞等还在继续推进各项新疗法。巨大的市场需求驱动药企不断进入这个研发“死亡”赛道。

Donanemab试验结果忧喜半参

靶向β淀粉样蛋白(β-amyloid)的抗体药物最近进展颇丰,3月13日礼来在2021年度AD/PD年会上公布了其抗β淀粉样蛋白抗体药物Donanemab的名为TRAILBLAZER-ALZ的期临床详细结果。β淀粉样蛋白的生成和消除失衡是目前认为导致AD发病的最主要因素,其可诱导tau 蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。

这个试验共纳入257名早期AD患者,随机接受了donanemab或安慰剂的治疗。试验已经达到主要终点,接受治疗76周后的相对于安慰剂组整合阿尔茨海默病量表(integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS)分数的变化,这一项指标是对患者的认知能力和日常生活能力进行综合的评估。结果显示接受donanemab治疗的患者iADRS评分降低幅度比安慰剂组减少了32%(p=0.04),这意味着接受donanemab治疗患者的认知和日常生活能力的衰退速度得到缓解。iADRS评分结果为0 至144,分数越低说明疾病对认知和日常活动能力损伤越大,从与安慰剂相比的绝对分值看,donanemab约提高了3.2分,临床一般认为相对于安慰剂提高3分是有临床意义的,而一般也更希望看到这个数值越高越好。

Donanemab试验主要终点

其他的次要终点还包括认知相关的CDR-SB, ADAS-Cog13, ADCS-iADL, 和MMSE量表的分数变化,均未达到,其中CDR-SB与安慰剂相比,与基线相比下降速度降低了23%,但未达到统计学意义,量表在另一个抗β淀粉样蛋白抗体Aducanumab的III期研究Emerge相比,Aducanumab高剂量组与安慰剂相比,下降速度降低了22%,但达到了统计学意义。另外PET成像的淀粉样蛋白和tau沉积水平,下降分别为85.06和0.01单位。这也证明了“淀粉样蛋白假说”对于减缓AD症状起一定作用。

对于这个初步II期试验的结果而言,即使主要终点已经达到,但目前仅能得出结论为认知能力下降能相对于安慰剂组显著减缓,而对于减缓疾病进展这一目标还为时尚早,另外专家也指出在选择患者的时候应该基于病理阶段而不仅是Tau水平。Donanemab的安全性也同样需要更多数据,试验发现用药组患者中发生的血管源性脑水肿明显多于安慰剂(26.7% vs. 0.8, P<0.01),这是针对淀粉样蛋白的药物的常见不良反应,但在这个试验中发生比例升高了,有两名患者因为脑水肿而停止治疗。目前 Donanemab还有一个Tau水平较高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2试验在进行中。

Aducanumab获批在即?

Biogen和卫材联合开发的抗β淀粉样蛋白抗体aducanumab在3期临床试验中获得突破,目前它正在接受美国FDA的审评,有可能在今年第一季度获得回复。当将Donanemab结果还是相与去年aducanumab的III期试验Emerge进行粗略对比,CDR-SB、MMSE、 ADAS-Cog 13量表在aducanumab高剂量组(10 mg/kg)均达到了终点。

除了在忐忑的等待aducanumab的批复,Biogen还在广泛布局神经科学管线,产品线主要涵盖AD疾病的三个方面,一是两个与卫材合作的两个抗β淀粉样蛋白抗体,aducanumab和另一个处于III期阶段的 BAN-2401,二是抗tau蛋白抗体,包括于2010年从Neurimmune引进的 BIIB076, 2017年从BMS买到的gosuranemab,三是针对AD相关症状的治疗,2020年从辉瑞买入的PF-05251749 ,这是一个酪蛋白激酶抑制剂(casein kinase 1 inhibitor),与其他想要尝试治疗AD疾病本身的药物不同,这是一种中枢神经系统渗透性小分子抑制剂,能调节人体在睡眠和清醒状态时的大脑交互模式,阿尔兹海默症患者常合并睡眠障碍,严重影响生活质量,所以开发的终点在于睡眠问题症状的缓解。

卫材也是AD的主要玩家,其管线主要从三个方面来布局AD市场,一是针对疾病进展性因素的累积,包括靶向tau和Aβ的单抗,二是改善症状,lemborexant用于改善因AD造成的入睡困难,三是免疫痴呆疗法,卫材已经建立了基于人类遗传学的AD研发中心。

处于临床后期靶向β淀粉样蛋白和tau蛋白药物的主要药物

GLP-1RA继续进军AD

尽管目前看来抗Aβ的机制在治疗AD药物中成为最有希望的靶点,但这一疾病的复杂性,这也不会是唯一答案。2020年12月,诺和诺德宣布会在2021年开展口服索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的III期研究项目。一些研究表示GLP-1这个靶点与AD的代谢、减少脑部葡萄糖代谢的下降、抗炎作用有关,动物模型研究数据提示GLP-1在阿尔茨海默症治疗中发挥了关键作用,包括改善记忆功能和减少磷酸化tau蛋白的积累。这也在一些已经上市的糖尿病药物中进行对AD的研究,包括礼来曾对度拉鲁肽的Rewind试验进行事后分析,发现接受度拉鲁肽的认知障碍降低了14%。

诺和诺德之前也开展过利拉鲁肽治疗AD的名为ELAD的试验,但对于主要终点脑葡萄糖代谢率在利拉鲁肽和安慰剂之间没有差异,仅见利拉鲁肽组改善了认知功能的量表ADAS-Exec z评分。

诺和诺德对LEADER,SUSTAIN 6和PIONEER 6这三项大型心血管结局研究的试验数据进行了事后分析,中位随访时间3.6年后发现47人患有痴呆(早期轻度阿尔茨海默症),其中32人使用安慰剂,15人使用了GLP-1药物(利拉鲁肽或司马格鲁肽)。从统计学上看,痴呆症的发生率显着降低了53%,从而为GLP-1治疗痴呆提供了进一步临床证据。

诺和诺德针对GLP-1激动剂用于AD开发的计划

诺和诺德启动了3700例早期阿尔茨海默病患者的关键两个III期研究,主要评估口服司美格鲁肽(14mg,每日1次)相比安慰剂治疗早期AD的疗效和安全性差异,给药时间预计持续大约2年。

索马鲁肽针对AD的III期试验设计

此前全球用于临床治疗AD的药物只有5款,并且多只是对症状的控制,包括美金刚等,直至绿谷制药的GV-971的问世打破了在AD治疗领域17年无上市新药的僵局,虽然此款药物备受争议,但上市不久即卖断货。

新药研发不易,未满足的巨大治疗需求也伴随着巨大的研发风险。

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