PCSK9抑制剂开启后他汀时代新纪元?

来源: 新浪医药新闻  2020-11-13 A- A+

文 | 笃行

近日,美国临床内分泌医师学会(AACE)和美国内分泌协会(ACE)发布了有关血脂管理和心血管病预防的新规则。这份新规则与国际其它指南和共识主要的方向一致,但差异在于:如果患者风险极高,加用依折麦布后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量仍高于55mg/dl,则不建议在给予他汀类药物后给予依折麦布,而应直接使用PCSK9抑制剂,然后加用依折麦布或其它药物。

PCSK9抑制剂是一种具有开创性的降胆固醇药物,可通过抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型(PCSK9)与低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)的结合,显著降低心血管疾病患者LDL-C水平。IMS曾预测,20%血脂异常的美国患者将不再使用他汀类药物,转而使用PCSK9单抗抑制剂。RBC Capital Markets分析师的预测则更为直观:PCSK9抑制剂类药物的市场将超过90亿美元,即使是大多数人相对保守的估计,这类药物的年度销售额也将高达30亿美元。然而PCSK9抑制剂市场到底如何,本文将一探究竟。

PCSK9抑制剂的机理

心血管疾病(Cardiovascular Disease,CVD)是我国死亡率最高的疾病,占总死亡率的40%,远超肿瘤等恶性疾病。在心血管疾病中,动脉粥样硬化性心血管疾病(Arteriosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD)占所有病因的95%以上。ASCVD最常见的病症包括冠心病、脑卒中等。

ASCVD的主要诱因是体内过量的低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)。低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇不同(HDL-C:High Density Lipoprotein-Cholesterol),后者被誉为“好胆固醇”,可减少胆固醇在血管壁的沉积,发挥抗动脉粥样硬化的作用。而LDL-C则是“坏胆固醇”,会诱发动脉粥样硬化。人体内低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的含量跟食物与运动息息相关,例如坚果、鱼中的不饱和脂肪可降低低密度脂蛋白水平,运动则可以提升高密度脂蛋白的水平。

他汀类药物是降低LDL-C的传统利器,但对于CVD的治疗存在“6%效应”。对于LDL-C的治疗,不得不提及他汀类药物。上世纪80年代,他汀类药物面世,由于其降低胆固醇效果显著,被誉为“自然界送给人类的完美礼物”,立普妥(阿托伐他汀)也是首个进入百亿俱乐部的药品。但随着他汀类药物的广泛使用,药物的缺陷和不足逐渐显现,包括6%效应与副作用。在Chillas研究中,两组急性冠脉综合征的患者分别接受三个月的高强度他汀(20-40mg)和中等强度他汀(10mg)治疗,但结果却不尽人意。在胆固醇水平的降低上,高强度他汀仅比中等强度他汀增加6%,LDL-C水平下降由20.2%下降至26.6%,但不良反应危险,包括肌无力、肌坏死、神经风险却成倍增加,这被称为他汀的“6%效应”。

PCSK9通过与LDLR结合,使LDLR无法发挥降低血液内LDL-C的作用。针对他汀类治疗高危CVD的不足,科学家又开始将目光投入新的治疗领域。不久,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)进入了科学家的视野。科学家发现,一群美国黑人由于基因突变,体内缺失PCSK9,胆固醇含量较一般人大幅降低。根据PCSK9的作用机制,PCSK9可以与低密度脂蛋白受体(Low Density Lipoprotein Receptor, LDLR)结合,后者是清除体内LDL-C的关键。当血液经过肝脏时,肝细胞表面的LDLR会与LDL结合,进而降低血液中LDL-C水平。但当PCSK9存在时,由于其与LDLR亲和力更强,会优先与LDLR结合,导致体内LDL-C堆积,造成血液中胆固醇含量超标。

因此,降低血脂的关键在于抑制PCSK9与LDLR的结合,使LDLR恢复清除LDL-C的功能。PCSK9抑制剂由此应运而生,并展现出极强的胆固醇控制能力,实验证明可降低50%~70%的LDL-C含量,因此自上市之日便被寄予厚望,IMS预测20%的美国血脂异常患者将转向使用PCSK9抑制剂,市场空间广阔。但现实却狠狠地击碎了IMS的预测。

PCSK9抑制剂竞争格局

目前,全球仅有两款PCSK9抑制剂上市,分别是伊洛尤单抗和阿利珠单抗,两款药物均已在我国上市。

表1 PCSK9抑制剂简介

1.伊洛尤单抗

伊洛尤单抗是全球首款PCSK9抑制剂,2015年8月获FDA批准上市,2019年获NMPA批准上市。临床试验结果表明,伊洛尤单抗单独作用或与依折麦布联用在降低血脂方面有显著效果,LDL-C下降幅度高达48.8%,且未见有严重不良反应事件报道。

2. 阿利珠单抗

阿利珠单抗降脂效果较他汀类药物和依折麦布显著增强。阿利珠单抗由赛诺菲与再生元联合开发,2015年在美国上市,2019年在中国上市,较伊洛尤单抗迟到两年时间。在其II期临床试验中,主要选择了阿托伐他汀治疗无效的患者,对比发现使用PCSK9抑制剂的患者体内LDL下降了90%。在III期临床试验中,与依折麦布对照组相比,PCSK9抑制剂组试验者体内LDL-C水平下降47%,远高于对照组,且不良反应发生率与对照组相当。

PCSK9抑制剂的困局

尽管PCSK9抑制剂疗效显著,但在全球市场,伊洛尤单抗与阿利珠单抗的市场表现均不尽人意。伊洛尤单抗2015年上市后,2016年和2017年销售额仅为1.41和3.19亿美元,而阿利珠单抗的销售额则更加糟糕,2016年与2017年销售额均未突破2亿美元。

这归咎于伊洛尤单抗与阿利珠单抗高昂的售价。以国内市场为例,目前伊洛尤单抗国内定价1298元/支,若采取每两周注射一次,单次140mg,年用药金额达31152元,若采取每月注射一次,单次420mg,年用药金额达46728元;阿利珠单抗国内定价2320元/支,每两周一次,年用药金额达55680元。

与PCSK9动辄上万元的高价相比,老前辈他汀类药物价格则十分亲民。经过带量采购的洗礼,国产10mg阿托伐他汀钙片的售价已跌至0.12元/片,以每天一片测算,年用药金额仅43.8元。即使患者选择原研药,年用药金额也仅为2000余元。从价格的角度,短期内PCSK9抑制剂面对他汀类药物,可谓毫无优势。

表2 PCSK9抑制剂与他汀类药物年用药金额比较

对于销售额萎靡不振的困局,安进与赛诺菲展开了残酷的价格战。2018年,安进与赛诺菲达成协议,将药物的价格由14000美元/年降至4500-6600美元/年,降幅达60%。药品价格的锐减带来了销售额的迅速提升,2018年伊洛尤单抗和阿利珠单抗销售额同比增长达72.41%和57.44%。然而,该增速并未持续,2019年,伊洛尤单抗增速大幅下降至20%,阿利珠单抗销售额不及2018年整体销售额。不难发现,降价的策略并未给企业带来持续的利润,反而削减了企业的利润,以量换价的逻辑实属失败。

图1 伊洛尤单抗2016-2019年全球销售额(亿美元)

图2 阿利珠单抗2016-2019年全球销售额(亿美元)

以量换价究竟是不是个好策略

从目前来看,PCSK9抑制剂以量换价的逻辑失败了,但却值得深入思考:究竟以量换价对于企业是否为一个好策略。实际上,以量换价对于企业的利弊权衡是个复杂的药物经济学问题。简单来说,企业面对以量换价的时候需要从两方面考虑:

一是药品以量换价后,尽管价格出现下降,但由于患者人群呈几何倍放大,最终给企业带来了巨大的利润。典型的案例为石药集团丁苯酞,2003年上市后,销售量始终萎靡不振,2009年销售额仅1亿人民币。2009年纳入医保后,销售量一飞冲天,截至2019年销售额已突破50亿人民币。

二是药品以量换价后,降价带来销量的提升并不能弥补价格下降导致的让利,残酷的价格谈判实际上削弱了企业的竞争力。带量采购中,拜耳的拜糖平以0.18元超低价中标,而在今年的半年报中,拜糖平销售额下滑剧烈,根本原因在于市场量的提升不足以弥补价格的下跌。

这迥然不同的结果实则归因于与药品、市场、份额等因素的差异。考虑到国内恒瑞、君实、信立泰等企业均在加紧研发作用于PCSK9靶点的药物,不得不说,针对PCSK9的药物经济学思考要提速了。

本文用到的一些简称:

CVD:Cardiovascular Disease, 心血管疾病

LDL:Low Density Lipoprotein,低密度蛋白

LDL-C:Low Density Lipoprotein- Cholesterol 低密度脂蛋白胆固醇

HDL-C:High Density Lipoprotein-Cholesterol,高密度脂蛋白胆固醇

PCSK9:Proprotein Convertase Subtilisin/kexin type 9,前蛋白转化酶枯草溶菌素9

LDLR:Low Density Lipoprotein Receptor, 低密度脂蛋白受体

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。
收藏

新浪医药原创(编译)文章,转载时务必注明文章作者和"来源:新浪医药",不尊重原创的行为新浪医药保留追责权利。
扫描二维码,关注新浪医药(sinayiyao)公众号
360°纵览医药全局,365天放送新闻时事,医药资讯轻松一览,
精彩不容错过。
文章评论
医药二级市场投资,行业研究,VX:13539913857
+订阅
印象笔记
有道云笔记
微信
二维码
意见反馈