KRAS抑制剂对比:MRTX849比AMG510更好吗?

来源: 医药魔方  2020-10-27 A- A+

10月25日,Mirati Therapeutics在第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会(EORTC-NCI-AACR)上发表两项关于其KRAS G12C选择性抑制剂Adagrasib(MRTX849)的最新临床数据,显示Adagrasib对携带KRAS G12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌,客观缓解率(ORR)达到45%,疾病控制率为96%;对携带KRAS G12C突变的结直肠癌ORR为17%,疾病控制率94%。

单纯从数据来看,Adagrasib确实优秀,毕竟Sotorasib(AMG510)在9月刚刚公布针对非小细胞肺癌和结直肠癌的最新数据,ORR分别为32.2%和7.1%,疾病控制率分别为88.1%和73.8%。不过Adagrasib是否具有优胜Sotorasib的潜力,还需分析一下这些数字背后的信息。当然,由于并不是头对头的临床研究,本文也不是标准意义上的优劣分析,仅供参考。

(来源:NextMed数据库)

一、入组患者的基线情况

Adagrasib纳入的患者白人居多,中位年龄65岁,当前或此前吸烟以及接受过PD-1/L1治疗的患者达89%。

Adagrasib临床NSCLC患者基线概况[2]

在Sotorasib的临床研究中,共纳入59例NSCLC患者和42例结直肠癌患者,但患者处于不同的剂量队列研究中,并未全部接受推荐剂量(960mg)。中位年龄为60岁,当前或此前吸烟的比例与Adagrasib相当,NSCLC患者几乎全部接受过以铂类为基础的化疗和PD-1/L1治疗,这一比例要高于Adagrasib,在接受先前系统抗癌治疗的中位线级为3。

Sotorasib临床患者概况[1]

二、有效性数据

Adagrasib在NSCLC队列,评估了51位患者(14位来自Ⅰ/Ⅰb期;37位来自Ⅱ期,虽然来自不同研究,但给药剂量相同),45%的患者具有客观反应(23/51位患者,其中5例患者的部分反应未经证实且仍在接受治疗),70%(16/23)的应答者对肿瘤的最佳应答大于40%,患者的疾病控制率为96%(49/51)。在中位随访时间3.6个月内,65%(33/51)的患者仍在接受治疗,83%(19/23)的反应者尚未进展,仍在接受治疗。

Adagrasib的NSCLC有效性数据[2]

但是,Adagrasib这一数据是针对具有临床活性且具有≥1可评估病灶的患者群体,而不是针对纳入研究的全部病例。如果按纳入研究的全部患者计算,Adagrasib在Ⅰ/Ⅰb中的ORR应为33.3%(6/18),疾病控制率为77.8%(14/18).在Ⅰ/Ⅰb和Ⅱ期研究中ORR应为29.1%(23/79),疾病控制率为62.0%(49/79)。这与Sotorasib数据相比,似乎并未显示优势。而Sotorasib在推荐剂量(960mg)队列中,35.3% (12 /34) 患者显示PR,疾病控制率为91.2% (31/34) 。

Sotorasib有效性数据[1]

同样,在CRC中,Adagrasib 单药治疗携带KRAS G12C突变的结直肠癌:ORR 17%,疾病控制率94%。但是,若根据纳入研究的患者进行换算,ORR则为12.5%,疾病控制率70.8%。

Adagrasib临床CRC及其他患者基线概况[2]

三、安全性数据

在接受600mg BID的110名患者中,Adagrasib单药治疗的耐受性良好,任何级别的不良反应(TRAEs)发生率为85%,最常见(≥20%)不良反应为恶心(54%)、腹泻(51%)、呕吐(35%)、疲劳(32%)和ALT升高(20%),3级及以上不良反应发生比例为32%,分别发生1例复发性肺炎和心力衰竭的5级不良反应,4.5%的患者因治疗相关不良事件导致停药,不良反应导致停药的概率为7.5%。

Adagrasib不良反应数据[2]

相较而言,Sotorasib不良反应事件发生的比例更高了一些。125例患者报告了治疗期间发生的不良事件(96.9%),最常见的是腹泻(38例[29.5%])、疲劳(30例[23.3%])和恶心(27例[20.9%])。68例患者中报告了3级或更高级别的不良事件(52.7%)。共73名患者(56.6%)出现了与治疗相关的不良事件,2名患者(1.6%)出现严重不良事件,15位患者(11.6%)报告了3级或4级治疗相关的不良事件。与治疗相关的3级不良事件包括丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高(4.7%)、腹泻(3.9%)、贫血(3.1%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高 (2.3%)、血碱性磷酸酶水平增加(1.6%)、肝炎(0.8%)、淋巴细胞计数减少(0.8%)、γ-谷氨酰转铁酶水平增加 (0.8%)和低钠血症(0.8%)。一名患者(0.8%)报告了与治疗相关的4级ALT升高,1名患者(0.8%)由于与治疗有关的3级ALT和AST水平升高而中断治疗 。

Sotorasib不良反应数据[1]

Adagrasib和Sotorasib均有5级不良事件的发生,但在因不良反应导致停药的概率上却相差不大(7.5% vs 7.0%)。

总之,有效性方面,NSCLC患者中,Adagrasib总的ORR为29.1%(23/79,以纳入研究的全部患者计,给药剂量相同),Sotorasib在推荐剂量(960mg)队列中,35.3%(12 /34) 患者显示PR,并且Sotorasib的疾病控制率要高于Adagrasib;在CRC患者群体中,Adagrasib的ORR高于Sotorasib,疾病控制率两者暂未显示出数值上的较大差异。当然,以上数据并不是两种药物的最终临床数据,临床样本量较少,更不是头对头的临床优劣对比,仅是在目前数据中窥探一下这两种KRAS G12C抑制剂的潜在临床有效性差异。

参考资料:

#1 KRASG12C Inhibition with Sotorasib inAdvanced Solid Tumors,N Engl J Med,September 20, 2020

#2 Mirati官网,October 25, 2020,InvestorEvent at the EORTC-NCI-AACR Virtual Conference

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