Adagrasib单药治疗晚期NSCLC患者ORR达45%

来源: 医药魔方  2020-10-26 A- A+

KRAS是一类促进细胞生长和增殖的信号级联反应信号通路,也是癌症(包括肺腺癌)中最常见的致癌基因突变。Adagrasib是在研的KRAS G12C共价抑制剂,不可逆且选择性地结合至KRAS G12C并将其锁定在非活性状态,具有较长的半衰期,以实现持久和连续的KRAS抑制作用,并导致深而持久的抗肿瘤活性。Adagrasib已在Ⅰ/Ⅰb研究中表现出客观反应和良好的耐受性。

10月25日,Mirati Therapeutics在第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会(EORTC-NCI-AACR)上发表两项KRAS G12C选择性抑制剂adagrasib(MRTX849)的最新临床数据,也介绍了其KRAS G12D抑制剂MRTX1133的最新动态。

Adagrasib单药治疗携带KRAS G12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌:ORR达45%,疾病控制率96%

1. 研究介绍

KRYSTAL-1研究为一项多队列Ⅰ/Ⅱ(KRYSTAL-1)临床研究,以评估 Adagrasib在具有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的治疗效果,纳入患者包括先前曾接受过化学疗法和抗PD-1/PD-L1治疗。在剂量扩展队列,评估了每天两次600 mg(BID)的耐受性,并确定为推荐的2期剂量(RP2D)。研究终点包括安全性、药代动力学(PK)以及临床活性和功效,探索性目标包括药效学生物标记物的评估以及分子标记物与抗肿瘤活性的相关性。

2. 研究结果

截至2020年8月30日,在Ⅰ/Ⅰb期(n=18)和Ⅱ期(n=61)队列中,79例接受预先治疗的NSCLC患者(57%为女性;中位年龄为65岁[范围25-85];22%/78% ECOG PS 0/1)纳入研究。最常报告(> 20%)的治疗相关不良事件(TRAEs)包括:恶心(54%)、腹泻(48%)、呕吐(34%)、疲劳(28%)和ALT升高(23%)。唯一报道的(> 2%)3/4级治疗相关严重不良事件是低钠血症(3%,2/79)。

在可评估的51位患者中(14位来自Ⅰ/Ⅰb期;37位来自Ⅱ期),45%的患者具有客观反应(23/51位患者,其中5例患者的部分反应未经证实且仍在接受治疗),70%(16/23)的应答者对肿瘤的最佳应答大于40%,患者的疾病控制率为96%(49/51)。在中位随访时间3.6个月内,65%(33/51)的患者仍在接受治疗,83%(19/23)的反应者尚未进展,仍在接受治疗。

在来自于Ⅰ/Ⅰb期研究中的14位具有临床活性且随访时间较长的患者中,确诊的客观缓解率(ORR)为43%(6/14),并且大多数有反应的患者(4/6)治疗持续时间超过11个月,中位治疗时间为8.2个月(范围:1.4~13.1+)。

中位随访时间3.6个月内,65%(33/51)的患者仍在接受治疗,83%(19/23)的反应者尚未进展。在Ⅰ/Ⅰb期研究中的14位具有临床活性患者,截至2020年10月16日,7例(7/14)患者仍在接受治疗,其中包括5例(5/6)客观反应者,6名反应者中有4名的治疗持续时间超过11个月,并且这4名患者仍在接受治疗。

3. 研究结论

Adagrasib具有可耐受性,并且在先前治疗过的KRAS G12C突变型NSCLC患者中表现出持久的临床活性。

Adagrasib 单药治疗携带KRAS G12C突变的结直肠癌:ORR 17%,疾病控制率94%

1. 研究介绍

KRYSTAL-1研究是一项多队列临床Ⅰ/Ⅱ期试验,评估 Adagrasib在携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的治疗效果。研究终点包括安全性、药代动力学(PK)以及临床活性和功效,探索性目标包括药效学生物标记物的评估以及分子标记物与抗肿瘤活性的相关性。

2. 研究结果

截至2020年8月30日,已经在Phase Ⅰ/Ⅰb (CRC, n=2)和选择的Ⅱ期(CRC, n=22; 其他实体瘤,n=7)队列中,获得31位接受adagrasib 600 mg BID治疗的患者初步安全性数据。31例患者(45%为女性;中位年龄为63岁[范围25-80];29%/71% ECOG PS 0/1)中,最常报告(> 20%)的治疗相关不良事件(TRAEs)包括:腹泻(58%)、恶心(52%)、疲劳(42%)和呕吐(36%)。

在可评估的CRC患者中,17%(3/18)有确定的客观反应,并且3例患者中有2例仍在接受治疗。94%(17/18)的患者中观察到疾病控制,并且仍有12例患者仍在接受治疗,55%(10/18)的患者治疗时间超过4个月。

其他实体瘤队列中有6名患者的临床活性可评估,1例患有子宫内膜癌和1例胰腺癌的患者中观察到已确认的部分反应(PRs)(n=1/1 each);在患有卵巢癌和CCA的患者中观察到未经证实的PRs(n=1/1 each),这6位全部仍在接受治疗。

3. 研究结论

Adagrasib在预处理的CRC和其他具有KRAS G12C突变的实体瘤患者中显示出可接受的安全性和有希望的临床活性。

整体来说,在对110名NSCLC,CRC和其他实体瘤中存在G12C突变的患者进行的综合评估中,Adagrasib单药治疗的耐受性良好,但也有5级不良反应的发生,治疗相关不良事件导致停药的概率为4.5%。

除了单药治疗的研究外,Adagrasib 目前也在探索着多种联合用药,包括PD-1、EGFR、pan-EGFR、SHP2以及SOS1等,已有超过50例患者在联合研究中进行了评估,每种组合均耐受良好,剂量为600mg BID的adagrasib正在进行与TNO-155联合用药的剂量递增和扩增研究,并且观察到1例预先经过多种治疗的NSCLC患者肿瘤体积减少了60%;

KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示持续剂量依赖性抑制

除了公布Adagrasib最新研究数据外,Mirati Therapeutics也公布了First-in-class KRAS G12D抑制剂MRTX1133的一项最新进展,在细胞转化试验和功能基因组学研究中,KRAS G12D与KRAS G12C一样,也是一种致癌驱动基因,并且发生概率较KRAS G12C更高。

MRTX1133可选择性和可逆地结合并抑制处于活动和非活动状态的KRAS G12D突变体细胞,但不抑制KRAS野生型肿瘤细胞,MRTX1133在小鼠肿瘤模型中显示出对KRAS依赖性信号的持续剂量依赖性抑制,并导致G12D突变型肿瘤模型中的肿瘤消退。

Mirati总裁兼首席执行官Charles M. Baum医学博士说,“今天提供的初步数据显示,Adagrasib对非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)和其他实体瘤具有深远且持久的抗肿瘤活性,为具有KRAS G12C突变的患者提供了新的希望。在晚期NSCLC中,单药治疗的客观缓解率达45%,的确令人信服。尽管这一数据仍在不断完善,但Adagrasib在Ⅰ/Ⅰb期队列研究中也显示出对NSCLC患者具有临床意义的治疗持续时间;在第二/三线非小细胞肺癌患者中,作为Ⅱ期单药治疗方案的Adagrasib队列研究已全部完成招募,我们预计在2021年下半年提交新药申请以加快批准。Adagrasib单药或与pembrolizumab、西妥昔单抗和SHP2抑制剂TNO-155联用显示良好耐受性,我们正在启动其他Adagrasib单药或联合用药的全球性临床研究,因为我们计划将Adagrasib扩展至NSCLC和CRC的早期治疗方案。”

原标题:KRAS管线最新数据公布:Adagrasib单药治疗晚期非小细胞肺癌ORR达45%

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