诺奖得主背后的“无名英雄”

来源: 医药魔方  2020-10-26 A- A+

10月5日,诺贝尔生理学或医学奖花落Harvey James Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice这三位科学家,以表彰他们在丙肝病毒(HCV)发现史上的卓越成就。而对于Houghton来说,获得这一奖项却是喜忧参半的,因为诺奖委员会没有直接承认整个团队的贡献。

长期以来Houghton也一直在为Qui-Lim Choo和George Kuo在丙肝病毒方面的工作获得认可而努力着。Houghton 说:“没有他们的付出,我可能并不会成功。”

左起:Michael Houghton、Qui-Lim Choo和George Kuo(来源:Nature Medcine)

寻找丙肝病毒的日子是他们一生中最美好的时光。Choo回忆说:“日子艰难,还有大量的工作,但一起工作很开心。”他们最终筛选出了丙肝病毒,这一发现带来了一种血液丙肝病毒的筛查方法和一种可以治愈大多数感染者的药物,数百万人的生命因此得到拯救。

相遇

上世纪60年代末到70年代初,人们先后发现了甲肝和乙肝病毒。但是在大量的肝炎病例中,这两种病毒并不是致病的罪魁祸首。在还未确定是什么感染了输血者的时候,科学家们将这种血源性疾病称为“非甲非乙型肝炎”。

1982年,Houghton加入了Chiron Corporation(2006年被诺华收购),在这里他开始了对这种神秘病毒的探索。Choo在1984年加入Houghton的实验室。

寻找致病源十分艰苦,多年来几乎毫无进展。那时候聚合酶链反应(PCR)还没有被广泛使用,想要在新病毒出现后的数周内对其进行测序难度非常高。

数年,数千万个基因序列,Choo和Houghton仍然没有筛选出这种神秘的新病毒。直到有一天,Kuo向挫败的Choo提出了改变病毒筛选策略的建议。Kuo在1981年进入Chiron工作,他的实验室在Houghton实验室的隔壁,当时他正在开展肿瘤坏死因子的研究项目。

Kuo认为病毒的水平太低,目前所用的检测技术无法进行检测。他建议从受感染的样本中收集RNA片段,并在细菌中表达来增加病毒丰度,接下来再使用非甲非乙型肝炎患者含抗体的血清来对文库进行筛选。感染者可能含有可以识别病毒序列的抗体,因而有希望从已构建的文库中提取出病毒序列。

这种方法同样充满着未知,因为那时还没有人成功分离出非甲非乙型肝炎病毒的抗体,Houghton对此犹豫不决。Kuo决定“好人做到底”,他帮忙设计了实验方案并加入了Houghton的研究团队。

奇怪的提取物

三人组全天候工作,从清晨到深夜。Houghton是团队负责人,主要负责从病毒感染者的血清中制备文库。他将样本置于超速离心机中进行离心,然后在试管底部的胶状沉淀中收集所需的DNA和RNA。

有一天,Houghton得到了一种非常奇怪的油状核酸提取物,看起来像是操作失误所导致的。然而Houghton没有丢弃这份提取物,在由这份油性提取物制成的文库中,Choo惊喜地发现了一段可能来自新病毒的核酸片段。

利用这一片段,他们从病毒基因组中找出相邻序列,并将这些序列拼凑在一起。Kuo马不停蹄地设计了能对这一病毒感染进行血液筛查的测试方法。1989年,研究小组在Science上发表了两篇论文,1篇描述了病毒的分离(病毒被命名为丙型肝炎),另1篇则概述了病毒的筛选方法。

1988年末,日本的裕仁天皇第一个接受了使用Kuo的方法筛查过的血液。日本在1989年许可了这一技术的广泛使用,美国也在1990年许可了这一筛查技术。

孤独的获奖者

此后,发现丙肝的科学家们获得了许多奖项,很多都授予了Houghton,他也说服了其中一些奖项承认Choo和Kuo的贡献。

在2013年,Houghton被授予了有“小诺贝尔奖”之称的盖尔德纳奖(Gairdner Award),这一奖设有10万加元(合7.5万美元)的奖金。但Houghton想要基金会在获奖名单中添加Choo和Kuo的希望没有达成,他最终选择放弃这一奖项。

而今Houghton接受了诺贝尔奖,因为他无力改变诺奖长期以来只设置三人获奖的规则。Houghton说:“获奖让我们的发现变了味儿,所有贡献者都值得这份认可”。

Kuo在得知诺贝尔奖获得者的信息时确实有些失望。他说:“限制获奖者的数量可能并不适用于如今以协作和团队运作的科研界,但获奖从来都不是我的目标,我想帮助全世界的人们,挽救他们的生命。我还想让孩子们知道,努力去做自己热爱的事情有多重要。”

在被问及诺贝尔奖宣布时的感受时,Choo说他非常开心。“我的工作已帮助挽救了许多生命并塑造了新一代分子病毒学家和临床医生,没有获得诺贝尔奖并不会影响这一事实。这些成果就像我的孩子一样,我非常自豪。”

德国海德堡大学的病毒学家Ralf Bartenschlager之前被认为是诺奖的有力竞争者,他认为丙肝病毒的发现是许多人协作的结果,Kuo、Choo以及其他研究人员都做出了重要贡献,但诺奖委员会对奖项的分配方式也是可以理解的:Alter的工作表明,神秘的非甲非乙型肝炎可以从感染者血液传播到黑猩猩中;Houghton的团队发现了这一病毒;Rice和他的同事证明单靠丙肝病毒可引起肝炎。

正如诺贝尔奖对获奖者研究的介绍中所说:“他们的发现使得研究者可以设计高灵敏度的血液测试来检测病毒,从而在世界上大部分地区消除输血性肝炎的传播风险。这一突破也使后人得以开发足以治愈该疾病的抗病毒药物。丙型肝炎仍然是一个全球主要的健康问题,但是现在,我们有了消除这种疾病的机会。”

也许我们应该将眼光放到全世界,而非个体。

参考资料:

1# The unsung heroes of the Nobel-winning hepatitis C discovery(来源:Nature)

2# Alter, H., Houghton, M. Hepatitis C Virus and eliminating post-transfusion hepatitis. Nature Medicine (2020)

3# 他们让丙肝迎来“末日”!详解2020年诺贝尔生理学或医学奖(来源:科研圈)

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