替尼爆炸 PD-1泛滥 新药研发何去何从?

来源: 新浪医药新闻  2020-10-25 A- A+

10月15日,天境生物宣布,将于2020年11月9日至14日举行的第35届癌症免疫治疗学会年会(SITC 2020)线上大会期间以海报形式公布其CD47单克隆抗体lemzoparlimab(也称为TJC4)用于治疗复发或难治性恶性肿瘤的美国1期剂量爬坡试验数据,包括药物临床安全性数据、药代动力学及药效动力学数据以及初步的药效数据等。自9月起,天境生物这家公司频频出现在聚光灯下,主要的原因在于其重点布局的药物——CD47单抗TJC4。

若论2019年最炙手可热的靶点,PD-(L)1当之无愧。在O药、K药先后于国内上市后,国内君实、信达、恒瑞、百济你追我赶,好不热闹。但是随着企业如潮水般涌入,这一赛道的研发趋于拥挤,有分析师形容当下研发呈现出“替尼爆炸,PD-1泛滥”的态势。对于制药企业而言,高昂的研发回报取决于新靶点的开发和长期独占的新适应症。因此,医药企业的目光逐渐从热门赛道移开,而从MNC吉利德和艾伯维的动作中,CD47开始进入大家的视线。目前,在CD47这一赛道,全球尚无产品上市,走在前列的国内制药企业包括恒瑞医药、信达生物、宜明昂科、天境生物、杭州翰思生物等。

MNC与CD47

2020年3月2日,靠“瑞德西韦”大红大紫的吉利德科学(Gilead Science)斥资49亿美元收购生物技术公司Forty Seven(这家公司名字特别有意思,47意味着仅专注于CD47抗体研发),该交易总价是Forty Seven公司市值的两倍。后者于2015年成立,近年来专注于CD47信号通路的研究,以期开发癌症治疗的创新疗法。

2020年9月4日,艾伯维与天境生物在创新CD47单抗TJC4的开发和商业化方面建立全球战略合作关系。天境生物通过License out将获得19.4亿美元的分期里程碑付款,以及未来全球销售额中高达两位数的分级特许权使用费。CEO申华琼博士在CHS2020峰会上指出:“天境生物的CD47单抗TJC4与其他已知的CD47抗体不同,拥有独特的结合表位,可最小程度与红细胞结合,而不产生凝聚作用,同时具有强大的抗肿瘤活性”。

CD47抗体开启了调动巨噬细胞进行肿瘤免疫治疗的大门。随着MNC的入局,CD47愈发受到关注。CD47是正常细胞都表达的一种蛋白(包括红细胞),通过与体内免疫细胞(巨噬细胞)表面的SIRP-α结合抑制巨噬细胞的吞噬活性,发挥“别吃我”(don’t-eat-me)的作用。当细胞老化或病变时,细胞表面的CD47会逐渐丧失,巨噬细胞则可以“饱餐一顿”。但是,2009年,斯坦福大学的教授发现,几乎每种类型的癌细胞也都存在大量的CD47蛋白,以帮助癌细胞逃脱巨噬细胞的吞噬。因此,抑制癌细胞CD47的表达成为肿瘤治疗的路径之一,CD47抗体通过阻断癌细胞表面CD47的表达,实现免疫细胞的吞噬作用。上文所提及的Forty Seven与天境生物,均在研发阻断CD47信号的单克隆抗体,其中,Forty Seven的Magrolimab处于1b期,天境生物的TJC4目前在美国开展I期临床,在国内已获批IND。

CD47抗体药物的局限

然而,CD47抗体药物并非完美。2017年,Arch Oncology终止了其CD47单抗Ti-061在欧洲的实体瘤临床。无独有偶,2018年,新基终止了其CD47单抗CC-90002治疗急性髓性白血病的临床试验。

这必须从单抗药物的抗原结合片段(FAB,Fragment Antigen Binding)和可结晶段(FC,Fragment Crystallizable)说起。抗体FAB区域识别侵染源抗原后,FC区域可以与免疫细胞上的FC受体结合,进而启动免疫细胞的应答功能,如吞噬及细胞毒杀等,对侵染源进行破坏清除。

CD47单抗作用图

CD47抗体药物会诱导巨噬细胞“误杀”红细胞。在理想的情况下,CD47抗体的FC片段与巨噬细胞表面的SIRP-α结合,FAB片段则与癌细胞的CD47结合,阻断“别吃我”信号,进而让巨噬细胞吞噬癌细胞。但是,由于红细胞也表达CD47,如果CD47单抗与红细胞结合,有可能通过两种机制破坏红细胞:一是抗体与红细胞的偶联引起红细胞凝集,引发红细胞的裂解;二是抗体与红细胞结合后,激活巨噬细胞吞噬红细胞,引发贫血或血小板减少症等毒性反应。

破局之路

在理解CD47抗体药物引发的毒性反应后,科学家从CD47抗体的作用机理着手研究,CD47抗体的核心作用机理包括:一是阻断CD47/SIRP-α“别吃我”信号,二是发挥单克隆抗体的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC,Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity)和补体依赖的细胞毒性作用(CDC,Complement Dependent Cytotoxicity)。ADCC是指抗体介导免疫细胞直接杀伤癌细胞的作用,CDC是指抗体与抗原表位结合,形成的攻膜复合物裂解靶细胞的作用过程。

在这两种机制中,由于ADCC与CDC的作用过强,导致CD47抗体过量引导免疫细胞杀灭红细胞,因此在设计中要降低ADCC与CDC的作用。但若仅依赖CD47/ SIRP-α本身的生理学功能,则不足以激活显著的抗肿瘤应答。

针对这两种思路,不同的企业开始采用不同的改进策略。

第一种思路是降低ADCC与CDC的强度,以降低CD47抗体对红细胞的杀伤力。在这一思路下,企业开发IgG4抗体代替引发强烈ADCC和CDC效应的IgG1型抗体,以疗效换取安全性。Trillium公司的TTI-622便是一款IgG4抗体,在试验中发现该药物会向巨噬细胞传递更适度的吞噬信号,在体外试验中,TTI-622展现出不与人体红细胞明显结合的特性。在抗体类药物亚类IgG的选择上,宜明昂科创始人田文志认为:“针对免疫细胞的靶点,多选择IgG4(如O药、K药);针对肿瘤细胞的靶点,多选择IgG1(如EGFR、Her2等靶点)。由于CD47在肿瘤细胞表达,按道理应选择IgG1,但由于红细胞也表达CD47,为了避免抗体与红细胞结合,则不应选择IgG1,否则会引起严重的血液毒性。”

第二种思路是由于并非所有的抗体均会引起红细胞的凝集,可筛选出不引起红细胞凝集的抗体。但这一思路存在局限性,尽管CD47抗体对红细胞的介导杀伤能力变低了,但是对血小板的杀伤能力依旧存在。

第三种思路是采用没有生物学活性的Fc端,彻底摒弃ADCC和CDC效用,仅依赖CD47/ SIRP-α本身的生理学功能。但由于仅依赖CD47和SIRP-α本身的生理学功能不足以激活抗肿瘤应答,其临床疗效会大打折扣,因此这一思路往往需要联用其它药物,如与CD20或PD-(L)1联用以增强抗肿瘤效果。国内宜明昂科的IMM0306便是一款同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体,在解除“别吃我”信号发挥肿瘤免疫治疗的同时降低CD47靶点的毒性,兼顾有效性和安全性。而信达生物的IBI-322同样是一款双特异性抗体,同时靶向CD47和PD-L1。由于IBI-322分子优先分布于PD-L1阳性肿瘤细胞,降低了CD47抗体的潜在副作用。

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