PD-1到底该何时停药?

来源:CPhI制药在线  2020-10-21 A- A+

文|小饼

这两年免疫治疗突飞猛进,免疫治疗疗效数据亮眼,但是价格却对普通家庭太不友好,毕竟这个药不便宜,一年花费约数十万元。因此用药时长成为越来越多的患者关心的问题。关于PD-1何时停药,目前仍处在探索阶段,因此还没有确切的停药指标。

为了解决这个问题,科学家们进行了随机对照临床试验,并于近日发表在权威医学期刊《JCO》杂志上。这是截至目前全球范围内第一个尝试探索PD-1抗体用于晚期实体瘤最佳用药时长的随机对照临床试验,对患者和医生来说,都有着重要意义。下面,我们具体来看一下这个临床试验。

CheckMate153是一项IIIb/IV期多中心随机对照研究,入组患者既往接受过至少一线系统性治疗的晚期或转移性NSCLC(不考虑PD-L1表达水平),局部晚期患者接受辅助、新辅助化疗或放化疗后6个月内出现进展的同样可入组该研究。初期的试验设计是入组患者在1年纳武利尤单抗处理后随机分为两组,继续接受为期一年的纳武利尤单抗治疗,或是持续接受纳武利尤治疗直到出现疾病进展或其他问题(药物副反应或患者主观不愿再接受治疗)。2014年,在首例1年纳武利尤单抗预先处理完成之前,研究人员对试验方案作出了调整。在1年纳武利尤单抗处理完成后,患者分别继续纳武利尤单抗治疗,或停用纳武利尤直至出现疾病进展再次使用纳武利尤单抗。该研究主要研究终点为3度及以上毒副反应发生率,次要研究终点为严重不良反应事件发生率和临床转归,探索性研究终点包括安全性,总生存(OS)及患者报告临床结局(PROs)。在2014年的试验设计调整之后,研究增加了对随机分组后终点的探索。从随机分配的时间点开始,在那些完成1年纳武利尤单抗处理后继续接受治疗的患者中,对安全性和耐受性、无进展生存(PFS)、OS和客观反应率进行了评估。

从2014年4月至2018年9月,共计1428例患者入组,252例患者接受1年Nivolumab治疗后随机分为两组:继续Nivolumab治疗组(A组)以及观察组(B组),两组分别入组127例和125例患者,并组成ITT分析人群。

在两组中,分别有38例和40例患者出现疾病进展后,因研究者认为患者可继续从Nivolumab治疗中获益,从而继续接受Nivolumab治疗。两组分别有89例和85例患者,随机化时未出现疾病进展,组成PFS分析人群。

在ITT人群中,分别有51.2%和48.8%的患者进行PD-L1的检测,在PFS人群中,两组分别有56.2%和58.8%的患者接受PD-L1的检测。两组的ITT人群及PFS人群的基线特点均衡可比。

数据锁库时,ITT人群的最低随访时间为13.5个月,A组有22.8%的患者继续接受治疗,B组有17.6%的患者存活;在PFS人群中,A组有25.8%的患者继续接受治疗,B组20%的患者仍然存活。

用药1年后继续免疫治疗:PFS获益

在PFS人群中,A组和B组的中位PFS分别为24.7个月和9.4个月(HR=0.56),1年的PFS率分别为64.6%和44%,2年PFS率分别为51.9%和30.7% 。

亚组分析显示,最佳疗效评估为CR或PR的患者,继续接受Nivolumab相较停止治疗组有更好的PFS,两组分别为31个月和10.6个月(HR=0.46);与此形成对比的是,最佳疗效评估为SD的患者,继续接受Nivolumab治疗和停止Nivolumab治疗的中位PFS无差异,两组分别为11.8个月和9.4个月(HR=1.01)。

用药1年后继续免疫治疗:OS获益

在ITT人群中,继续Nivolumab治疗和停止治疗组的中位OS分别为未达到和28.8个月,差异有统计学意义(HR=0.62),1年OS率为82.9%和81.7%,2年OS率分别为70.4%和56.8%。

在PFS人群中得到相似的数据,A组和B组继续Nivolumab治疗和停止治疗组的OS分别为未达到和32.5个月,1年OS率分别为86.1%和82%,两年OS率分别为73.4%和60.9%。

在PFS人群中,疗效评估为CR和PR的患者,继续接受Nivolumab治疗具有更好的OS获益,两组的中位OS分别为未达到和33.5个月(HR=0.50),而最佳疗效评估为SD的患者,继续接受Nivolumab治疗并未给患者带来OS的获益,两组OS分别为32.2个月和26.6个月(HR=0.88)。

用药1年后停止免疫治疗

停止治疗的患者,55.3%的患者疾病出现进展,其中83%的患者重新接受Nivolumab治疗,数据锁库时,10.2%的患者继续接受治疗,35.9%的患者仍然存活。

结论:

1. 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤明显缩小且疗效维持超过1年的病人,建议继续用药,直到疾病进展;

2. 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤稳定的患者,其实用药满1年也差不多了;

而PD-1抗体治疗1年内就进展的患者,进展以后似乎没有必要继续用药。

最后,关于PD-1停药问题,我们期待会有越来越多的研究供参考。

参考来源:

1.Continuous Versus1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-CellLung Cancer: CheckMate 153.DOIhttps://doi.org/10.1200/JCO.20.00131.

2.http://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2016/vol-17-no-15/testing-the-immune-memory-how-much-antipd1pdl1-therapy-is-enough?p=4.

3.David M. Waterhouse ,et al. Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153.Journal of Clinical Oncology. Published online September 10, 2020.DOI: 10.1200/JCO.20.00131.

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