癌症恶病质“无药可医” 阻断GDF15信号​是新希望?

来源: 医药魔方  2020-08-02 A- A+

文 | 白露

许多癌症患者会出现恶病质。该病以厌食以及脂肪组织和骨骼肌的进行性丧失为特征,导致患者生活质量差和生存率降低。然而,调节恶病质的分子机制仍不清楚,目前还没有获批的治疗方法。

7月13日,美国生物制药公司NGM Biopharmaceuticals、Xtal Biostructures和武田制药的研究人员在Nature Medicine上发表文章证明,单克隆抗体3P10介导的生长分化因子15(GDF15)受体拮抗作用可以逆转小鼠的癌症恶病质。

图片来源:Nature Medicine

GDF15是一种循环蛋白,与能量平衡和体重调节有关。值得注意的是,GDF15的循环水平与恶病质和癌症患者的生存率降低相关。

先前的小鼠研究表明,GDF15诱导的体重减轻是由脑干神经元中的GDNF家族受体α样蛋白(GFRAL)-Ret原癌基因(RET)信号复合物介导的,因此研究人员着手探索GDF15-GFRAL-RET信号抑制作为治疗癌症恶病质的一种方法。

首先,他们从GFRAL胞外结构域免疫的小鼠产生的100,000个杂交瘤克隆文库中鉴定出一种称为3P10的抗体,该抗体可抑制共表达RET和GFRAL的细胞中GDF15诱导的信号传导。进一步分析表明,3P10通过D3结构域与GFRAL特异性相互作用,阻止RET进入GDF15-GFRAL复合物。

3P10和25M22抗体与GFRAL胞外结构域复合物的晶体结构。(图片来源:Nature Medicine)

在野生型小鼠中,皮下注射3P10可阻断重组GDF15(rGDF15)诱导的信号传导和脑干神经元激活,从而改变体重。单剂给药3P10可阻止rGDF15诱导的体重减轻,而每周给药3P10可加速高脂饮食小鼠的体重增加。

下一步,研究人员探索了抑制GFRAL的潜在抗癌作用。在多个小鼠肿瘤模型中(每个模型都显示高水平的血清GDF15),3P10给药可防止肿瘤诱导的体重减轻(下图a–c)。另外,当人源肿瘤异种移植模型小鼠体重显著减轻后接受3P10给药治疗,可见小鼠所有丢失的身体和组织重量几乎都恢复了(下图d,e),与此同时,食物摄入量变化很小(下图f)。

图片来源:Nature Medicine

以上数据表明GDF15诱导荷瘤小鼠恶病质及3P10逆转恶病质的机制与食物摄入无关,起关键作用的可能是对脂肪分解的影响。进一步研究验证了这一点:在荷瘤小鼠的体重丢失活跃阶段,脂质氧化增加,葡萄糖氧化减少,3P10逆转了这种作用。研究还发现,rGDF15诱导野生型小鼠脂肪组织中脂质代谢相关(如脂肪甘油三酯脂肪酶)基因的表达。敲除小鼠脂肪甘油三酯脂肪酶基因阻止了GDF15介导的体重减轻。

此外,注射rGDF15之前,化学诱导小鼠外周交感神经系统中肾上腺素能神经元的退化阻止了体重减轻。这表明GDF15–GFRAL–RET信号传导的作用依赖于外周交感神经系统,其对体重的调节独立于食物摄入的影响,但与之相关。

总结来说,3P10对荷瘤小鼠脂质代谢和体重的治疗作用是通过抑制脑干最后区和/或孤束核中表达GFRAL的神经元介导的。3P10拮抗GFRAL是一种先前未被探索的治疗癌症恶病质的机制。基于GFRAL抑制作为治疗癌症恶病质的一种有希望的新策略,这种方法目前正在进行I期试验研究(NGM120)。

参考资料:

1# Suriben, R. etal. Antibody-mediated inhibition of GDF15-GFRAL activity reverses cancer cachexia in mice. Nature Medicine (2020)

2# Sarah Crunkhorn. Blocking GDF15 signalling reverses cachexia. doi: 10.1038/d41573-020-00133-w (来源:Nature Reviews Drug Discovery)

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