光芒被ALK掩盖 ROS1抑制剂如何走出自己的未来?

来源: 新浪医药新闻  2020-07-20 A- A+

文丨药疯

ROS1为近年来受关注度较大的靶点之一,且在多个肿瘤领域开展研究,尤其是最为广泛的肺癌领域。然而,每当说起ROS1,必会引出ALK,且多个已上市的ALK抑制剂在ROS1方向均得到了验证,ROS1抑制剂的疗效似乎永远被ALK所掩盖。那么,ROS1、ROS1基因融合、及其抑制剂,当前开发到何种阶段?ROS1抑制剂怎样才能走出属于自己的未来?请看本稿件。

ROS1融合基因阳性介绍

ROS1融合基因阳性,最初发现于1987年,后于2007年在非小细胞肺癌患者体内发现,随即在NSCLC领域研究较多;虽然占比仅为1%-2%,相对比较罕见,但ROS1作为肺癌领域的驱动基因,已经证实为非常有潜力的NSCLC领域治疗靶点。2014年美国病理学家学会、国际肺癌研究协会和分子病理学协会联合指南建议,不论临床特征如何,对所有晚期肺腺癌患者都应进行ROS1检测。

图1.1:ROS1-重要代表事件时间轴

(图源:Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625)

ROS1基因对染色体排列敏感,导致涉及ROS1酪氨酸激酶结构域的基因融合,而这些融合基因的产物是有效的致癌驱动因子。ROS1融合蛋白的异常活化可激活多条下游信号转导通路,包括:RAS-RAF-MEK-MAPK、PLCγ/IP3、SHP2/VAV3、JAK-STAT3和PI3K-AKT-mTOR下游信号通路。ROS1激活后,在激酶结构域第2274和2334位酪氨酸残基发生磷酸化,并促使下游底物蛋白激活,从而促进肿瘤细胞的增殖和转化。

目前,ROS1基因融合的表达可见于许多肿瘤细胞中,如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌,结肠直肠癌、炎性肌纤维母细胞瘤、恶性血管皮内细胞瘤等。

图1.2:ROS1基因融合阳性诱导的下游通路

(图源:doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.11702-7)

ALK VS ROS1:异曲同工?

说到ROS1,避不开ALK。ALK为间变性淋巴瘤激酶,目前已成为肺癌领域重要的靶点,有多个药物上市,且已经开发到4代。已有报道介绍,ALK和ROS1激酶区域序列具有49%的同源性,在ATP结合位点则有高达77%的同源性,而存在的大多数差异则发生在保守区域,所以这可能是绝大多数ALK抑制剂可同时抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因。

由于ALK的发现及开发均早于ROS1,所以大多数相关上市药物大都以ALK的身份用于临床,而ROS1几乎成为了开发过程中的附属品(当然,现在也成为了必选项),抑制剂也大都为非选择性药物,而真正的ROS1选择性药物,目前尚未有突出的实质性特点和显著的进步。

图2.1:举例~克唑替尼分别作用于ALK和ROS1

(图源:http://dx.doi.org/10.1016/j.jtho.2017.08.002)

已上市的ROS1抑制剂

迄今为止,Crizotinib、Ceritinib,Brigatinib,Cabozantinib,Lorlatinib,Entrectinib和Repotrectinib等TKI已被证实在ROS1基因融合阳性的NSCLC中具有临床疗效。

图3.1:已上市ROS1代表药物与靶点的相互作用

(图源:doi.org/doi:10.1016/j.phrs.2017.04.022)

举例:克唑替尼,为首个已上市的ROS1抑制剂,当然先是以ALK、c-Met激酶抑制剂的身份上市。临床研究PROFILE1001证实了ROS1重排的NSCLC细胞系对克唑替尼的敏感性,且I期研究和随后的前瞻性和回顾性研究证实了克唑替尼在肿瘤具有ROS1重排的患者中的临床疗效。在完成系列临床试验后,FDA批准了克唑替尼用于治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者,且随后被推荐为一线治疗药物。

图3.1:ROS1基因融合阳性NSCLC使用不同TKI的临床试验比对

(图源:doi.org/10.1016/j.thorsurg.2020.01.007)

未来开发方向:选择性ROS1抑制剂

要想真正的揭示ROS1在靶点及成药性方面的优势,势必要开发其靶点自身的选择性抑制剂!但截至目前,尚未有ROS1选择性抑制剂进入到临床开发...不过,已有报道发现了部分nM级别的化合物(如国外报道的一类“二芳基吡唑类衍生物”),且对ALK的选择性在数百倍之上,其相关报道值得跟踪关注。

而开发选择性ROS1抑制剂,除了要尽量的“避开”ALK外,近年来一个非常火热的靶点NTRK,也必须关注;且很多相关的已上市及在研药物已经把NTRK/ALK/ROS1列为一个整体,为必研究项目!如2019年上市的恩曲替尼、临床在研阶段的DS-6051、Repotrectinib、HG-030,等等。

进一步介绍DS-6051和HG-030,现今均为国内开发。DS-6051,是葆元生物医药科技(杭州)有限公司从日本第一三共株式会社独家引进的品种,是ROS1&NTRK双靶点抑制剂,已在《Nature Communications》发布重要开发信息;而成都先导开发的HG-030为2代NTRK口服小分子抑制剂,也是ROS1&NTRK双靶点抑制剂。相对而言,国内对于ROS1靶点的开发,上述两个品种很值得关注跟踪。最后,文末附ROS1抑制剂的全球开发统计情况,以供对该靶点相关药物有全景的了解。

附:全球ROS1抑制剂高阶段开发数据统计

参考资料:

1.Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625.

2.Thorac Surg Clin 30 (2020) 147–156.

3.Encyclopedia of Respiratory Medicine, 2nd Edition.

4.Pharmacological Research.

5.Newport/Pharmaprojects Date

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