历经10年 升级3代 “ALK抑制剂家族”还会带来怎样的惊喜?

来源: 新浪医药新闻  2020-06-11 A- A+

文/药疯

肺癌,无论发病率还是死亡率,均为国内外第一大癌;其中,80-85%为NSCLC;NSCLC的靶向治疗,最主要的为EGFR抑制剂;而另一主要突变对应的NSCLC靶点为间变性淋巴瘤激酶,即ALK融合基因阳性;ALK抑制剂自首个药物克唑替尼上市至今,已发展10年,且升级三代;那么,这三代ALK-TKIs在这10年为人类的治疗提供了怎样的支撑?未来发展会是如何?国内外仿制创新势头如何?请看本文。

ALK融合阳性&抑制剂发现过程

1994年发现在间变性大细胞淋巴瘤中存在的ALK融合基因具备致癌特性;2007年在肺腺癌肿瘤组织中首次发现ALK基因重排,EML4基因的1~13号外显子与ALK基因的20~29号外显子融合形成EML4-ALK融合基因。

2006年,ALK首个上市药物克唑替尼开展了I期临床试验;2011年FDA加速批准了克唑替尼用于ALK融合阳性NSCLC的治疗。

图1.1:ALK及其首个抑制剂开发时间轴

(图片来源:NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY)

PS:EML4-ALK融合基因具有强大的致癌活性,其活性主要依靠EML4-ALK激活酪氨酸激酶,从而活化下游的JAK/STAT、PI3K/mTOR及MAPK等多条通路使细胞增殖与凋亡失控。

图1.2:ALK融合阳性-激活的下游信号

(图片来源:NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 13 | OCTOBER 2013)

第一代ALK-TKI上市品种及其耐药问题

第一代ALK-TKI(克唑替尼)

克唑替尼(crizotinib),首个ALK激酶抑制剂,由辉瑞开发,可对ALK、c-MET及ROS-1融合蛋白产生抑制作用,已在美国(2011年8月)、中国(2013年1月)、日本(2012年3月)、欧洲(2012年10月)等多个国家和地区被批准用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC。

图2.1:克唑替尼-III期PROFILE 1007临床试验结果

(图片来源:Annals of Oncology 27 (Supplement 3): 2016)

全球销售方面,近5年的销售额均在5-6亿美元之间,上市已10年,但尚未成长为传统意义的“重磅炸弹药物”。PS:国内药物市场,克唑替尼已由5w元/瓶,降至近1.5w元/瓶。

国内对于该品种的注册申报,除辉瑞原研品种获批外,国内仅正大天晴一家注册申报仿制。

克唑替尼的耐药

目前针对克唑替尼原发性耐药的研究较少,一般定义用药3个月内进展的患者即视为原发性耐药,而继发性耐药突变约占克唑替尼耐药性问题的37%,主要包括ALK激酶区突变和ALK基因拷贝数的扩增,即所谓的ALK通路占优势耐药。

ALK激酶区突变的耐药机制比较明确,突变类型包括:G1269A、F1174L、L1152R、S1206Y、I152Tins、P1203N、 V1180L、C1156Y、F1164V、G1202R、G1269S、L1196M,其中G1269A及L1196M最常见。

耐药问题之后的二三代药物开发

继克唑替尼耐药问题出现后,开发策略上自然会瞄定二三代药物,目前二代ALK-TKI上市药物有色瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、劳拉替尼;但并未解决所有的耐药问题,如G1202R与F1174L是Ceritinib最常见的耐药突变;I1171和V1180L是Alectinib的常见突变;L1198F是Lorlatinib耐药突变等等。

图3.1:5种ALK抑制剂的耐药和敏感突变点(S-敏感;R-耐药;U-不确定)

色瑞替尼(二代)

色瑞替尼(ceritinib),由诺华开发,效价是克唑替尼的20倍,临床用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的转移性NSCLC患者的治疗,且已获批用于一线治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者。其ALK阳性细胞系模型实验结果提示,色瑞替尼能够有效抑制包括L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y等克唑替尼获得性耐药相关的ALK突变,但对G1202R和F1174C突变无效。PS:色瑞替尼可以通过血脑屏障,脑转移患者治疗相对获益。该品种目前已获FDA(2014年4月)、EMA(2015年5月)、PMDA(2016年3月)、NMPA(2018年6月)批准上市。

全球销售方面,上市前3年,该品种全球销售额<1亿美元,作为克唑替尼的“替补”,并未在药物市场顺风顺水。

国内注册申报方面,正大天晴依旧对该领域品种进行开发申报,此外还有济川药业、南京华威、山西振东、北京康立生、江苏奥赛康、江苏万邦、石药中奇等国内药企对该品种仿制申报;但均尚未批产。

阿来替尼(二代)

阿来替尼(alectinib),由日本中外制药株式会社(罗氏旗下)研发,可抑制多数克唑替尼获得性耐药突变,包括G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L等。该品种目前已获PMDA(2014年7月)、FDA(2015年12月)、EMA(2017年2月)、NMPA(2018年8月)批准上市。

全球销售方面,近5年销售额整体呈上升趋势,2019年的全球销售额近于9亿美元,即将成长为重磅药物,在所有上市的ALK抑制剂家族中,市场表现最好!

国内对于该品种的注册申报,除罗氏原研品种获批外,国内药企尚未对该品种进行注册申报。

布格替尼(二代)

布格替尼(brigatinib),由Ariad(武田的子公司)开发,ALK和EGFR的双靶点抑制剂,可以通过血脑屏障,对克唑替尼的耐药突变L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C等具有抗肿瘤活性。2017年4月FDA批准布格替尼用于二线治疗ALK-NSCLC,除FDA外,EMA(2018年11月)也批准了该品种的上市。

全球销售方面,自上市至今,年销售额均<1亿美元。

国内对于该品种的注册申报,武田以2.4类注册申报IND,尚未获批;国内其他药企并未对该品种进行注册申报。

劳拉替尼(三代)

劳拉替尼(lorlatinib),由辉瑞开发,为第三代口服ATP竞争性小分子ALK及ROS1的双靶点抑制剂,用于治疗ALK融合基因阳性无法切除的复发性非小细胞肺癌;目前已获PMDA(2018年9月)、FDA(2018年11月)、EMA(2019年5月)批准上市。比起现有的ALK抑制剂,Lorlatinib潜在的优势在于血脑屏障通透性更高,且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好,包括Crizotinib、Alectinib和Ceritinib耐药的EML4-ALK突变类型(如G1202R突变)。

全球销售方面,上市时间相对较短,尚无统计参比意义。

国内对于该品种的注册申报,辉瑞公司已于2017年申请进口,目前尚未批准上市;国内药企对于该品种的仿制,目前尚无注册申报。

附表1:全球开发进程中的ALK抑制剂

国内NDA品种-恩莎替尼

恩沙替尼(贝美纳®),是贝达药业与其控股子公司Xcovery Holding, Inc.共同开发的拥有完全自主知识产权的新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂,是贝达药业在肺癌领域继EGFR-TKI后的又一重大布局产品,有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。2018年12月,盐酸恩沙替尼递交新药上市申请(NDA);2019年2月,盐酸恩沙替尼被NMPA纳入优先审评品种名单。

图4.1:贝达官网-恩莎替尼作用机制

(图片来源:贝达药业官网)

恩沙替尼与ALK具有很强的结合力,已经开展的国内Ⅱ期注册临床研究旨在评估恩沙替尼治疗克唑替尼治疗失败后的ALK突变阳性非小细胞肺癌患者的疗效、安全性及生物标记物分析,共有160例患者入组。截至2018年9月中旬,独立评审委员会评估结果显示客观缓解率ORR为52%,疾病控制率(DCR)为93%,颅内ORR和DCR分别为70%和98%,整体疗效达到了预期指标。

小结

目前,NSCLC-ALK-TKI已成功开发三代,市场表现相对于平行对手EGFR-TKI要逊色很多,但可贵的是药企并未对这部分患者放弃,且四代药物已经在开发的路上。国内药企对于该方向药物的开发,无论是仿制药还是创新药的布局,正大天晴可以说是很到位了;而贝达药业的恩莎替尼已进入到NDA阶段,更是值得关注,相信其获批的消息将指日可待!

参考来源:

1.https://www.accessdata.fda.gov/

2.Crizotinib: from discovery to accelerated development to front-line treatment. Annals of Oncology 27 (Supplement 3): iii35–iii41, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw304

3.Targeting ALK in neuroblastoma—preclinical and clinical advancements. Nat. Rev. Clin. Oncol. advance online publication 15 May 2012; doi:10.1038/nrclinonc.2012.72

4.Mechanistic insight into ALK receptor tyrosine kinase in human cancer biology. doi:10.1038/nrc3580

5.贝达药业官网

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