PD-L1阻断抗肿瘤全新机制揭晓 树突状细胞发挥关键作用

来源: 医药魔方  2020-03-13 A- A+

3月11日,最新发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇论文揭示了PD-L1阻断的全新抗肿瘤机制,首次阐明了树突状细胞在PD-L1抑制剂临床抗肿瘤治疗中的关键作用和机制[1]。

来源:Science Translational Medicine

论文通讯作者、信达生物新药生物与转化医学副总裁徐伟博士认为,这项新发现会对以后在临床中筛选患者以及指导联合用药带来积极意义。

自2014年首个PD-1药物上市以来,PD-1/PD-L1通路抑制剂已给临床抗肿瘤治疗带来了革命性的突破。通过抗体阻断PD-1或者PD-L1,以放开T细胞“刹车”,重新活化T细胞来杀死肿瘤的方法是一个完全以T细胞为中心的工作原理。曾经有理论认为,患者的肿瘤要首先表达PD-L1蛋白,用PD-1/PD-L1抑制剂才能有效。事实也确实显示出类似效果——患者PD-L1表达越高,临床疗效越好。但后来也发现,一部分PD-L1阴性患者也能在临床上获得很好的疗效,同时,只是一部分PD-L1阳性的患者能够获益于PD-1/PD-L1抑制剂。这些数据表明,PD-1/PD-L1抑制剂存在其它未被发现的免疫机制。

在癌症患者树突状细胞上,PD-L1的表达量远高于B7.1(来源:Science Translational Medicine)

在这项新研究中,徐伟博士等揭开了上述问题的答案。研究指出,PD-L1有两个配体,PD-1和B7.1,而B7.1是髓系细胞尤其是树突状细胞(Dendritic cells)上一个重要的共刺激配体。树突状细胞表达的B7.1能够结合T细胞的CD28受体,这是T细胞获得功能活性的关键步骤。

阻断树突状细胞上的PD-L1/B7.1相互作用增强了T细胞上的CD28信号(来源:Science Translational Medicine)

研究显示,患者肿瘤里的树突状细胞同时表达PD-L1和B7.1,而PD-L1的表达量比B7.1的量高出至少20倍以上。这两个分子在树突状细胞表面结合,大量的PD-L1将B7.1“埋”在细胞膜,使得B7.1没有机会去结合T细胞上的CD28,也就是说抗原提呈细胞失去了激活T细胞的能力。当患者使用PD-L1抗体时,一部分抗体能够结合树突状细胞上的PD-L1,阻断PD-L1和B7.1的相互结合和包埋,使得B7.1被释放出来,能够再次结合到T细胞上的CD28,形成超强的免疫突触(Immune Synapse,是指T细胞在和抗原提呈细胞识别结合的过程中形成的细胞间相互结合的部位,此结构促进T细胞信号转导、激活以及细胞效应的有效发挥)。

抗PD-1治疗的树突状细胞可诱导T细胞启动(来源:Science Translational Medicine)

研究人员还通过体外细胞实验模拟了树突状细胞在PD-L1抗体结合后诱导抗原特异性T细胞活化增殖的机理。更重要的是,他们在两个关键临床试验中发现,肾癌和非小细胞肺癌患者在治疗前的肿瘤组织里高表达树突状细胞的相关基因与临床疗效(总生存率)成正相关性。

在癌症患者中,树突状细胞特征与PD-L1抗体atezolizumab改善生存益处有关(来源:Science Translational Medicine)

Science Translational Medicine杂志资深主编Pujanandez在题为“Checkpoint Musical Chairs”的评论文章中称,树突状细胞膜上的PD-L1/B7.1交互结合性对靶向PD-L1的治疗有意义深远的免疫学和临床指导价值。

这项新研究的另一个重要影响是,虽然研究并没有证据证明PD-L1由于在激活树突状细胞方面的额外功能,使其在整个免疫激活通路上会优于PD-1,但带来的一个思考是:联合阻断PD-1和PD-L1是否会给临床带来协同增效。

基于这一思考,信达生物启动了全球首款同时靶向PD-1和PD-L1的双特异性抗体(IBI318)的研发。IBI318具备三种功能:1)阻断PD-1/PD-L1而复活T细胞杀伤活性;2)通过桥接PD-L1阳性肿瘤细胞和PD-1阳性T细胞,形成近距离的免疫突触,促使T细胞获得直接杀伤肿瘤细胞的功能;3)如这篇新论文所提示的,通过阻断树突状细胞上的PD-L1/B7.1交互结合,释放B7.1来共刺激T细胞,促进肿瘤的抗原提呈,进而诱导肿瘤抗原特异性的T细胞分化和成熟。据悉,目前,该项目正在中美两地进行Ⅰ期临床试验。

相关论文:

[1] Maud Mayoux et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy. Science Translational Medicine(2020).

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