眼科蓝海—年龄相关性黄斑变性药物研发进展概览(上)

来源: 药渡  2019-10-29 A- A+

作者:海纳百川

目前全球有上亿人罹患年龄相关性黄斑变性(Age-Related Macular Degeneration ,AMD)。过去该疾病缺乏有效的治疗,患者只能在失去中心视觉后渐渐失明。可怕的是AMD患者逐年增加,估计占到65岁以上人群的11%。该病所导致的全球失盲率达8.7%。2006年雷珠单抗的出现,改变了这类疾病的几乎无药可治的状况,但仍存在巨大未满足的临床需求。为了抢占这个未来预计达3亿患者、年销售额达数百亿美元的市场,国内外药企纷纷进入这一蓝海领域。最近爱尔康的Brolucizumab获批上市,更将这一领域的研发推向高潮。

本文概述了AMD药物的研发情况,对已上市和在研药物进行了梳理,总结公司布局、靶点分布及药物技术,以展望这一领域未来的研发和市场趋势。

1. 需求紧迫,未来全球患者将达3亿人,国内患者将超4000万人

AMD是视网膜疾病发病率最高的类型,也国内外视网膜药物一般先获批的视网膜适应症。AMD与年龄密切相关,主要发生在45岁以上人群,随着电子产品使用增加,出现年轻化趋势。AMD的主要病变部位是视网膜的黄斑区。黄斑区是视觉最敏感的部分,发生退行性病变后,对精细视觉、色觉都有明显影响,严重影响中心视力。与正常人的视觉图像相比,患者中心视觉画面是缺失的。黄斑变性是一种多因素相关的疾病,相关机制还处于探索中。目前已有的推测因素包括黄斑区长期慢性光损害、遗传、代谢、慢性炎症和免疫反应等,在遗传方面,目前已确定了超50个相关遗传位点,包括CFH、ARMS2等。

AMD在临床上主要分为两大类:干性(萎缩性)和湿性(新生血管型或渗出性)。其中干性AMD以脉络膜下玻璃膜疣沉积和地图状萎缩形成为主要特点,眼底还没有新生血管、也没有出血等,只是黄斑区出现了黄色点状沉着物,这一阶段可以进行干预治疗,视力可恢复。干性AMD约占所有AMD的80-90%,但干性可能转化为湿性。湿性AMD则以脉络膜新生血管为突出特征,已经有出血、渗出、水肿等形成,是AMD导致失盲的主要原因,占AMD致盲病例的80-90%。wAMD也是现有抗血管药物的主要治疗方向。根据AMD发展阶段的不同,又分为早、中、晚期,其中早期一般无明显症状,中期AMD贡献了现有市场的大部分份额,晚期视力难以恢复。

AMD现已成为继青光眼、白内障之后全球第三致盲因素,所导致的失盲率高达8.7%,已成为工业化国家视力不足的主要原因,也是60岁以上人群失明的主要原因。根据2014年《Lancet》发表的研究显示,2014年AMD全球患者超1.7亿,总患病率为8.69%。据2018年《Lancet》预测,随着老年人口和糖尿病患者的增长,2020年全球AMD患者将达到2亿,2040年将增长至3亿。

中国人口的老龄化程度正在加速加深,未来AMD患者人数将高速增长。2018年全国人口13.95亿,65岁以上占比11.9%,从2014年开始区间增幅高达21.1%。现中国尚无普查性的AMD患病率调查,如果按照2014年《Lancet》中所有AMD中对北京的调研数据1.69%(72/4367)和2017年统计局人口抽样调查中40岁以上人口约占47.9%计算,中国现有AMD患者保守估计已超1100万,其中湿性AMD患者数超170万。根据公开数据显示,至2025年中国60岁以上老年人约有3亿之众,而按照2012年上海北新泾街道对老年人AMD的调研数据显示,60岁以上人口患病率为13.39%,湿性AMD约占13.4%。按此计算,至2025年中国AMD患者数将远超4000万,其中湿性AMD约为538万。

2. 市场快速增长,抗VEGF药物已成主力军

2018年全球眼科药物市场为303亿美元,按4.5%的CAGR(Compound Annual Growth Rate,复合增长率)增长,至2026年市场规模有望超430亿美元。2018年眼科领域视网膜疾病的市场份额最大,且未来有望以7.6%的CAGR增长,这主要依赖于患者人群较多AMD细分市场的增长。AMD市场2018年60亿美元,与2017年相比增幅明显。这主要因为2017年雷珠单抗和康柏西普纳入医保,渗透率提高,2018年市场得到放量,且阿柏西普于2018年初在中国获批上市所致。未来AMD市场有望以7.8%的CAGR增长,在2023年达到112亿美元。

来源:公开资料整理

如今抗VEGF类药物已成眼科市场的主力军,2018年占整个眼科领域市场份额约为31.67%。这些药物包括阿柏西普、康柏西普和雷珠单抗以及原用于治疗癌症的贝伐珠单抗。人口老龄化、电子产品使用以及糖尿病患者的增加是市场增长的主要驱动因素。尤其是中国,因可支配收入的增加和眼睛保护意识的提高,市场增长带动最为明显。

3. 现有治疗方法—多方首推,VEGF药物已成一线疗法

AMD现有治疗的首要目标是逆转或最大限度地减少患者视功能的丧失,以及提高视功能。目前,AMD的治疗方法包括抗氧化维生素和矿物质补充物、光动力疗法(PDT)、激光光凝术和玻璃体腔内注射抗VEGF药物。治疗的选择取决于病变的不同类型和不同阶段。现有治疗手段优劣势具体见下表所示。

来源:根据参考文献及公开资料整理

在VEGF抑制剂出现之前,临床上用于治疗wAMD的主要手段为通过激光疗法破坏已形成的CNV。自2004年第一个用于AMD的VEGF抑制剂Pegaptanib上市,新生血管性AMD治疗已取得快速进展。美国眼科协会(AAO)明确指明贝伐珠单抗、阿柏西普和雷珠单抗为黄斑部CNV的一线治疗药物,激光治疗可用于中心外凹型CNV患者的治疗,PDT可用于中心凹下型CNV患者的治疗。2018年四川大学华西医院的牟佳等对AAO的指南以及欧洲视网膜专家协会(EURETINA)2014年AMD诊疗指南做了比较分析,提出了AMD的诊疗策略,值得大家参考,具体如下图所示。

年龄相关性黄斑变性(AMD)治疗

来源:中国医师杂志2018年8月第20卷第8期

英国NICE(NationalInstitute for Health and Care Excellence)2018年版AMD指南与AAO的要求略有不同,建议VEGF药物用于晚期wAMD治疗,且提示不同VEGFA药物疗效和安全性没有明显区别。指南提到因雷珠单抗厂家愿意提供折扣所以指定为一线首选药物,其次为阿柏西普,不建议将哌加他尼钠用于治疗wAMD。贝伐珠单抗因为指南公布时针对wAMD的适应症尚未获批,因此NICE提到在英国贝伐珠单抗是非许可药物。

中国现尚无明确的AMD指南,根据2018年CDE颁布的《年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究技术指导原则》显示,目前随着抗VEGF药物的上市,PDT治疗也已不是首选治疗方法,抗VEGF药物成为临床一线治疗新生血管性AMD的手段。因此,国产康柏西普及进口雷珠单抗和阿柏西普,均属于新生血管性AMD的一线治疗手段。

4. 上市药物及市场概述:国内两雄进医保,三足鼎立

目前治疗wAMD的药物主要是靶向VEGF/VEGFA抗体和融合蛋白,包括刚上市的Brolucizumab及雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普,另外贝伐珠单抗也经常超标签使用,此外还有核酸适配体治疗药物哌加他尼和PDT药物维替泊芬。主要上市药物信息如下表所示。

来源:药渡数据,备注:pmCNV:病理性近视的脉络膜新生血管;CRVO:视网膜中央静脉闭塞;BRVO:视网膜分支静脉阻塞,DME:糖尿病黄斑水肿

抑制VEGF通路现已被证明可穿透视网膜,阻止血管渗漏和抑制新生血管的生成,对缓解视网膜水肿、改善视力非常重要。目前这类药物作为wAMD的一线治疗推荐药物,使用非常广泛,但需要通过玻璃体内注射使用。对VEGF-A的亲和力、玻璃体内半衰期及组织渗透性是他们给药频率、安全性及疗效差异的主要原因。

最新获批的Brolucizumab是人源化单链Fv片段抗体(scFV),诺华在雷珠单抗的基础上只保留重链和轻链的高变区而开发的。Brolucizumab与已有的抗体和融合蛋白相比,分子量更小,只有26 kDa,具有更强的组织穿透性,更优的体内循环、药物递送特性,可递送高浓度药物。Brolucizumab专有的创新scFV结构使其对VEGFA的抑制作用和亲和力强,VEGF结合优势明显。因此,其给药方案更颇具优势,可在前3个月每月1次的负荷期之后维持3个月给药间隔,但给药剂量较高(6 mg/3+Q3M vs. 阿柏西普 2 mg/3+Q2M vs. 雷珠单抗0.5 mg/3+Q1M vs. 康柏西普0.5 mg/3+Q3M)。在与阿柏西普的头对头试验中,在48周时,与基线相比,最佳矫正视力(BCVA)平均变化达到了非劣效目标。未来诺华或可凭此续长雷珠单抗已被分割的市场。

Brolucizumab的作用机制

来源: creativebiolabs——Brolucizumab Overview

基因泰克和诺华联合研发雷珠单抗的获批绝对是wAMD的里程碑事件。这款特异性针对VEGF-A的Fab抗体片段,是基因泰克贝伐珠单抗的改进版本,去掉了FC片段,从而拥有更小的体积,分子量仅48 kDa,以获得更好的组织渗透性。但实际上,贝伐珠单抗在wAMD中使用的疗效和安全性却表明敲掉Fc作用并不大。贝伐珠单抗治疗肿瘤的剂量较高价格昂贵,为100 mg每瓶装,但用于wAMD剂量较低,因此价格相对便宜,在美国仅50美元,所以经常被分装超标签适应症使用,2011年在美国占据超50%的市场份额。

在阿柏西普出现之前,雷珠单抗一枝独秀基本上垄断整个wAMD市场。但拜耳的融合蛋白阿柏西普半衰期更长(兔4.79天),VEGFA亲和力明显提高(0.5 vs. 58 pM),且不仅抑制VEGFA,还能抑制VEGFB和PGF。阿柏西普给药剂量优势明显,与雷珠单抗的1月1次给药方案相比,后续可维持2个月1次的治疗间隔。因此,阿柏西普自2011年上市之后很快抢占市场,销售额快速增长,于2015年超越雷珠单抗。阿柏西普现已成为全球销售额TOP10之一,2018年销售额高达65.45亿美元,预期未来销售额涨幅因竞品的进入虽有下降,但2024年仍可达到73.13亿美元。值得说明的是,其维持3个月间隔的sBLA也历经造拒之险,但后已于2018年获FDA批准。

国内wAMD领域,雷珠单抗早于1.6万元一支的PDT药物维替泊芬进入中国,最早于2011年底获CFDA批准上市。雷珠单抗最初国内价格高达9800元。虽然价格昂贵,但无专药可用的中国患者有了希望,刚开始销量增长明显。据不完全统计,雷珠单抗2012年中国销售额为0.48亿元,而2013年迅速增至1.94亿元。

国产康柏西普于2013年上市,定价6800元一支,可基础3针治疗期后每3个月注射一针,因此迅速抢占国内市场,占比一度高达54%。康柏西普是人兔免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白,结构和作用机制与阿柏西普相似,均可包裹VEGF,更好的阻断VEGF与受体的结合。不过当时康柏西普的III临床用的是假注射对照,结果显示在最佳矫正视力(BCVA)有显著改善,但现已于2018年5月在美国启动与阿柏西普的头对头III期临床,以明确0.5 mg或1.0 mg康柏西普是否非劣效于2.0 mg阿柏西普。如果试验结果积极,未来康柏西普将进军海外抢夺阿柏西普市场。

2016年,国内的雷珠单抗触碰专利悬崖又面临国内产品竞争时,主动降价2600元。现雷珠单抗和康柏西普均已在纳入医保,分别是5700元和5550元一支,但协议医保期内每眼最多支付9支,每年度最多支付4支。阿柏西普2018年初才进入国内,尚未纳入医保,但是否能在2019年医保谈判中成功进入也是非常值得关注的。阿柏西普2018年整年度美国以外市场共为22.27亿美元,2018年前三季度国内样本医院销售额为2.14亿元。目前国内康柏西普、阿柏西普和雷珠单抗患者每年分别需承担1.78万元、4.39万元和5.24万元。虽然康柏西普2018年销售额约为8.8亿元,近年来销售额增幅已有所下降。但2018年中新适应症DME的获批,未来凭价格优势有望继续扩大市场。因此未来国内市场,一大抗体、两大融合蛋白将成三足鼎立之势。

来源:药渡数据,公司财报,备注:阿柏西普中拜耳销售额欧元统一乘以1.1295换算为美元。

再回过头看首款VEGF药物Pegaptanib。这款人工合成的含28个核苷酸的抗VEGF RNA适配子,也是眼球玻璃体内注射,每次300 μg,需要每6周1次。Pegaptanib最初市场还算喜人被各大企业争相收购,NeXstar研发之后几经易手,先是被转让给EyetechPharmaceuticals,随后Eyetech被OSI pharmaceutical收购,后面又经过多轮并购。Pegaptanib销售额受雷珠单抗上市影响非常大,至2011年销售额仅有1200万美元,美国市场仅占1%的份额。后从2013年开始,该药由Valeant生产销售,以不同于其他VEGFA药物的技术特点,至今拥有特定的患者人群,在AMD领域中占据一席之地。

本文仅简单概述了AMD药物的市场和上市药物状况,下篇将梳理在研药物状况。如需立项还应仔细考察技术风险和商业风险。建议对靶点及技术等文献、专利进行详细的调研,在时间和空间层面对商业风险进行具体评估。

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