KRAS揭开超百亿美元市场:安进、辉瑞、BI等先后入局

来源: 新浪医药新闻  2019-10-20 A- A+

文丨1℃

2019年ASCO, WCLC, ESMO中,安进先后更新KRAS G12C抑制剂AMG 510临床数据,打破了KRAS不可成药的魔咒,安进、辉瑞、BI等先后入局,KRAS G12C, KRAS G12D抑制剂一时成为炙手可热的研发项目。

KRAS是一个超百亿美元的全新市场,流行病学显示[1-3]13%肺癌患者,3%结直肠癌患者,1 -3 %其他实体瘤患者中存在KRAS G12C突变;另外,KRAS抑制剂与PD-1 单抗,SHP2抑制剂,Pan-EGFR TKI具有潜在的联用潜力,这也是未来值得关注的开发方向!

文章将会首先介绍RAS与KRAS,紧接是KRAS潜在市场,最后笔者将会介绍目前全球和中国KRAS开发现状。

一.RAS与KRAS简介

数据来源:Mirati Therapeutics

RAS蛋白是由RAS基因表达的产物,指一类紧密相关的,由189个氨基酸组成的单体球蛋白,其分子量为21KDa,RAS是调控细胞增殖、分化和生长的关键基因,RAS家族中,KRAS,HRAS,NRAS最为常见。

Schematic of the Four Human RAS Proteins[4]

K-ras突变常见于NSCLC, 结直肠癌,胰腺癌中 [5]

Note: Data obtained from the Sanger Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, at http://sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/ Values presented as the total percentage of clinical samples analyzed (n shown within parentheses) for that particular tumor type. Boldface corresponds to tumors presenting significantly high rates (>10) of mutation in ras genes. ALL = acute lymphoblastic leukemia; AML = acute myelogenous leukemia; CML = chronic myeloid leukemia; CMML = chronic myelomonocytic leukemia; JMML = juvenile myelomonocytic myeloid leukemia; N/A = not available.

KRAS G12 占KRAS突变多半

KRAS Residues with Higher Mutational Frequency in Cancer [4]

KRAS 突变常见于12号甘氨酸(G12),13号甘氨酸(G13)和61号谷氨酰胺(Q61)残基上,其中G12突变占到83%。KRAS G12突变中,KRAS G12C最为常见。

KRAS - GTP亲和力pM级别:成药性极差

KRAS的异常激活导致细胞不停的生长和分化,最终产生肿瘤,但是由于KRAS - GTP亲和力pM级别,因此,关闭KRAS激活异常困难,12位突变为Cysteine,这使得共价抑制剂开发成为可能性!

来源:Mirati Therapeutics

二.KRAS揭开超百亿美元市场

来源:Mirati Therapeutics

KRAS G12C & KRAS G12D

来源:Mirati Therapeutics

KRAS G12C市场规模

来源:Mirati Therapeutics

Kras突变是一个普遍的驱动基因突变,常见于实体瘤如胰腺癌、肺癌、结直肠癌,这是一个巨大的市场,KRAS G12C & KRAS G12D将是一个约超100亿美元的市场。

三.KRAS G12C抑制剂关键临床进展

如上文,KRAS G12C突变是肺癌患者一个常见驱动基因突变,KRAS G12C抑制剂是一个主流开发方向,如安进AMG 510,Array BioPharma/ Mirati Therapeutics的MRTX849,Araxes Pharma的ARS-3248等等。目前,AMG 510进度领先,是一个潜在的first-in-class,2019年 ASCO, WCLC, ESMO安进先后更新临床数据!

EMSO 2019最新数据:AMG 510可使耐药NSCLC患者ORR达到48%

患者baseline

NCT03600883招募患者76例,NSCLC 34, CRC 36, 其他癌症患者6,患者均为经治耐药患者,先前已接受系统治疗药物的中位数为4。

来源:Amgen

关键数据:NSCLC患者ORR 48%, CRC患者ORR 3%

数据来源:Amgen|NCT03600883, aEvaluation of response is based on modified RECIST 1.1 criteria. bPR or SD at week 6. cAppendiceal cancer. dAppendiceal cancer. eThe tumor type of this patient was recorded as small-cell lung cancer (other tumor types) by the data cutoff, and the participating site updated the tumor type to NSCLC after cutoff. Evaluable patients = patients who had the first 6-week scan or early PD; NSCLC = non-small-cell lung cancer; CRC = colorectal cancer;PR = partial response; SD = stable disease; PD = progressive disease

AMG 510未来关注点:

NCT03600883早期数据显示药物具有良好的安全性,持续关注其2期部分的临床数据更新;

2019Q4启动AMG 510 + Anti-PD-1联合疗法临床试验,适应症NSCLC, CRC;

2019Q4启动AMG 510 + MEK抑制剂联合疗法临床试验,适应症实体瘤。

四.全球KRAS研发动态:小分子抑制剂将成热门

全球动态:AMG 510领先

KRAS小分子抑制剂pipeline

*笔者推测

目前来讲,KRAS研发有几个大的方向,即:

小分子抑制剂,常见靶点KRAS G12C, KRAS G12D;

靶向SOS1的抑制剂,阻断SOS1: KRAS可使KRAS失活,因此通过抑制SOS1: KRAS可间接阻断KRAS的异常激活;

核酸药物,细胞疗法,CRISPR,靶蛋白降解新兴技术,旨在抑制KRAS通路异常激活;

当然,KRAS G12C抑制剂是目前看最有前景的开发方向,安进AMG 510早期临床数据显示其具有良好的安全性,同时药物在耐药的非小细胞肺癌患者中显示良好应答!

中国动态:2020年预计会有第一个IND

最后,笔者提示读者关注中国KRAS小分子抑制剂的开发,这是一个紧跟国际的良好的机遇,就笔者专利查询的结果看,有3个小分子药物,申请人分别为微境生物医药科技(上海)有限公司,药明康德子公司南京明德新药研发股份有限公司,上海交通大学,未来产品的注册申报进展值得关注!

除了,KRAS G12C & KRAS G12D小分子抑制剂这一主要开发方向外,值得注意的是KRAS抑制剂与PD-1单抗,SHP2抑制剂,Pan-EGFR TKI具有潜在的联用潜力,这也是未来值得关注的一个点。

Mirati Therapeutics

[1] Biernacka A, Tsongalis P D, Peterson J D, et al. The potential utility of re-mining results of somatic mutation testing: KRAS status in lung adenocarcinoma[J]. Cancer genetics, 2016, 209(5): 195-198.

[2] Neumann J, Zeindl-Eberhart E, Kirchner T, et al. Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectal cancer[J]. Pathology-Research and Practice, 2009, 205(12): 858-862.

[3] Zhou L, Baba Y, Kitano Y, et al. KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations, and patient prognosis in 126 pancreatic cancers: pyrosequencing technology and literature review[J]. Medical>[4] Simanshu D K, Nissley D V, McCormick F. RAS proteins and their regulators in human disease[J]. Cell, 2017, 170(1): 17-33.

[5] Fernández-Medarde A, Santos E. Ras in cancer and developmental diseases[J]. Genes & cancer, 2011, 2(3): 344-358.

[6] Wellspring Biosciences Announces Clearance of IND Application to Initiate Phase 1 Trial of KRAS G12C Mutant Inhibitor ARS-3248

[7] https://www.mirati.com/wp-content/uploads/2018/12/KRAS-Poster-AACR-RAS.pdf

[8] https://doi.org/10.1073/pnas.1904529116

[9]https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/triple-meeting-clinical-data-and-competition-loom-mirati

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