强强联合:达拉非尼+曲美替尼治疗难治性黑色素瘤 OS可超过5年

来源:CPhI制药在线  2019-09-18 A- A+

原创:小饼

黑色素瘤在希伯克拉底时代就已为人们所认识,当时人们认为它是一种黑色的恶性肿瘤。事实上,黑色素瘤是来源于皮肤和其他器官的黑色素细胞的恶性肿瘤,是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种。在全球范围内,黑色素瘤是恶性程度最高、发病率增长最迅速的肿瘤之一。国外统计其发病率仅占全部恶性肿瘤的1%~3%,但因其恶性度高,易转移,预后极差,死亡率高等特点近年来受到了越来越多的关注。随着生活环境的改变,及黑色素瘤诊断水平的提高,其发病率的增长速度已远超其他肿瘤。

BRAF突变阳性是恶性黑色素瘤最常见的突变类型,以缬氨酸(V)突变为谷丙氨酸(E)(BRAF V600E)最为常见,缬氨酸(V)突变为赖氨酸(K)(BRAF V600K)次之。BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,BRAF突变会组成性激活MEK/ERK通路,促进细胞的生长与转移,因此BRAF突变代表了更差的临床结局,这部分患者的肿瘤进展速度远比没有BRAF突变的患者快得多。因此亟需找到提高BRAF突变晚期恶性黑色素瘤患者的治疗方法。

近日,发表于顶尖学术杂志NEJM的一项研究显示,达拉非尼联合曲美替尼(D+T)一线治疗能使预后极差的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的部分患者生存超过3年。其中有三分之一的患者在用药5年后仍存活。

这项报道汇总分析了此前进行的两项研究:达拉非尼联合曲美替尼VS达拉非尼和达拉非尼联合曲美替尼VS维罗非尼。共纳入563例未经治疗的患者,他们都属于BRAF基因 V600E/K突变患者,被随机分配接受达拉非尼(每次150mg,每天两次)联合曲美替尼(每次2mg,每天一次)治疗。

结果显示:达拉非尼+曲美替尼联合治疗患者4年无进展生存率(PFS)为21%,5年PFS达19%。4年仍有37%患者存活,5年OS为34%。

针对不同肿瘤负荷患者的进一步分析表明,低肿瘤负荷患者(基线LDH正常且转移灶小于3个的患者)使用达拉非尼联合曲美替尼治疗的长期获益更为显著,5年无进展生存率和总生存率分别为31%和55%。

缓解情况:68%接受达拉非尼+曲美替尼的患者得到缓解,其中近五分之一患者完全缓解,16%患者部分缓解,还有1%患者情况稳定。

达拉非尼+曲美替尼的安全性与以往报道相似,并未观察到新的安全事件,无治疗相关死亡报告。

达拉非尼联合曲美替尼是FDA批准的第一种有效的口服靶向联合疗法,两种药物分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2靶点,临床前研究提示二者联合应用较单药方案对缩小肿瘤的效果更好,耐药出现更晚。

虽然目前黑色素瘤的治疗手段已经有了很大的进步,但对于BRAF基因突变的黑色素瘤患者,诊断、治疗和预后都比野生型要差很多,本项研究是目前针对未经治疗的、BRAF V600突变的、不可切除或转移性黑色素瘤患者应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗的最大样本和最长随访的临床研究。对于BRAF V600突变这种预后极差的黑色素瘤患者意义重大。

参考文献:

Long GV, Saw RPM, Lo S, et al. Neoadjuvant dabrafenib combined with trametinib for resectable, stage IIIB-C, BRAFV600mutation-positive melanoma (NeoCombi): a single-arm, open-label, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):961-971. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30331-6.

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