Science子刊丨10种抗癌药“机制有误” 7种正在进行人体试验

来源: 医药魔方  2019-09-15 A- A+

作者丨曼话

近年来,许多靶向驱动肿瘤生长的特定蛋白质的药物取得了显著的成功,如治疗白血病的药物格列卫。目前,仍有大量这类药物正处于临床前或临床开发阶段。然而,9月11日,来自冷泉港实验室的研究团队发表在Science Translational Medicine 上的封面论文[1]却发现,有10种抗癌候选药物并未靶向目标蛋白。在利用基因编辑工具CRISPR消除这些抗癌药假定的靶蛋白后,它们依然能杀死肿瘤细胞,表明这些药物是通过与其它分子相互作用来抑制癌症的。尤其值得一提的是,“作用机制被误解”的这10种抗癌药中,有7种已被用于总计29项临床试验,这些试验计划招募1000多例患者。

当期杂志封面 | Missing the Target (图片来源:JULIA KUHL)

为什么这些抗癌药会靶向“错误”的蛋白呢?这要从一种被称为RNA干扰(RNAi)的技术说起。在CRISPR技术之前,大多数科学家利用RNA干扰来扰乱一种特定蛋白的产生。通过这种技术,他们鉴定出了一些对癌细胞生长至关重要的蛋白,也就是假定的靶点。不过,RNA干扰技术存在的一个问题是,它在干扰特定目标蛋白产生的同时,有时也会影响人类细胞中其它蛋白的产生。

几年前,在能够完全破坏或消除一种特定基因的基因编辑工具CRISPR兴起后,冷泉港实验室的癌症生物学家Jason Sheltzer及其同事开始尝试利用该技术来阻止癌细胞中一种名为MELK的蛋白质的产生(此前已有数十篇学术论文表明MELK对癌细胞存活绝对至关重要)。当时已有多家公司正在开发MELK抑制剂作为抗癌药。但令研究小组惊讶的是,他们不仅发现,缺乏MELK的癌细胞仍能生长,还发现被认为靶向MELK的一种药物仍能够阻止癌细胞生长。前者似乎表明,MELK并不是癌细胞生长所必需的(即MELK并不是理想的抗癌药物靶点),后者则显示,MELK抑制剂这类药物可能影响对癌细胞生长至关重要的其它蛋白,也就是其靶点“另有其人”。

这一发现让Sheltzer实验室开始思考,是不是还有其它靶向经RNA干扰发现的靶蛋白的药物也存在类似的问题——假定的靶点并不是药物真正作用的靶点。研究团队最终锁定了靶向6种不同蛋白的10种药物(下图)。这6种蛋白质有些可驱动癌细胞增殖,有些可控制癌基因活性。

图片来源:Science

当科学家们利用CRISPR技术敲除不同癌细胞系中表达这些蛋白质的基因后,癌细胞依然保持生长,表明最初的RNA干扰分析产生了误导,即这6种蛋白质并不是癌细胞生长所必需的。更有趣的是,当研究团队利用靶向这些蛋白的药物处理缺乏这些蛋白的癌细胞时,癌细胞还是死亡了。这表明,这些药物显然是通过其它机制来发挥抗癌作用。

多种抗癌药的靶点依赖性细胞杀伤(图片来源:Science Translational Medicine )

那么,这些药物的真正作用机制是什么呢?这是Sheltzer团队接下来想要解决的问题。研究中,他们发现,一种目前处于临床前研究阶段、被认为会阻断名为PBK的蛋白质(该蛋白有助于癌细胞分裂)的抗癌候选药物OTS964实际上阻断了名为CDK11的蛋白质(该蛋白在癌细胞增殖中发挥着不同的作用)的功能。Sheltzer认为这个发现“令人兴奋”,因为其它CDKs抑制剂对乳腺癌的治疗效果很好,因此靶向CDK11可能是一个新的选择。

发现CDK11是抗癌药OTS964的靶点

(图片来源:Science Translational Medicine )

Sheltzer等人的这一发现一经发表就引发了强烈关注,Science、Nature、THE SCIENTIST、GEN等杂志和媒体均报道及评论了这一成果。Dana-Farber癌症研究所的William Kaelin在接受Science采访时表示,这是一项非常棒的工作,它帮助解释了为什么许多抗癌药在临床试验中会失败,且给药物研发领域带来了非常有价值的一次探讨:该研究让很多癌症研究人员对利用RNA干扰鉴定潜在的靶点产生了怀疑。尽管MD Anderson癌症中心的Traver Hart认为,这项研究的结果应该用多种技术进行检验,因为CRISPR也可能产生脱靶效应(即,编辑了非目标基因),但他赞同,由RNA干扰技术带来的“假靶点”应该从药物研发管线中清除掉。

总结来说,Sheltzer团队认为,靶点不明确的药物有可能会伤害正常细胞,从而增加毒副作用的风险。他们希望,这一发现不仅能够帮助纠正这10种抗癌药的作用机制,从而使它们能够更好地成药(找到药物真正的作用机制可帮助医生更好地匹配患者),同时,也能让业内人士意识到利用RNA干扰鉴定药物靶点可能存在的这类风险。

最后,需要强调的是,Sheltzer并不认为,他们的这一发现需要使人怀疑已经上市的靶向抗癌药,因为,大多数这类药物都有其它令人信服的证据表明它们击中了正确的蛋白质。

小结

领域:癌症

杂志:Science Translational Medicine

亮点:

1)来自冷泉港实验室的一项新研究发现,有10种抗癌候选药物并未靶向目标蛋白,而是通过与其它分子相互作用来抑制癌症的。尤其值得一提的是,“作用机制被误解”的这10种抗癌药中,有7种已被用于总计29项临床试验。

2)研究团队认为,靶点不明确的药物有可能会伤害正常细胞,从而增加毒副作用的风险。他们希望,这一发现不仅能够帮助纠正这10种抗癌药的作用机制,从而使它们能够更好地成药,同时,也能让业内人士意识到利用RNA干扰鉴定药物靶点可能存在的这类风险。

相关论文:

[1] Ann Lin et al. Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials. Science Translational Medicine(2019).

参考资料:

1# Some cancer drugs miss their target.CRISPR could improve their aim

2# Many cancer drugs aim at the wrong molecular targets

3# Cancer Drugs in Development May BeTargeting Wrong Proteins

4# Some Cancer Drugs Work in Unknown,Off-Target, Ways

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

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