升白药物盘点:恒瑞19K大降价 国内长效G-CSF前景广阔

来源:CPhI制药在线  2019-06-25 A- A+

作者:V1

近日,恒瑞在江苏、辽宁等地将上市不足1年的硫培非格司亭注射液(艾多,0.6ml:6mg),价格从6800元将至3680元,降幅46%,作为有望冲击20亿规模的重磅品种,此时降价引来业界广泛关注。艾多到底为何方圣神,市场前景及竞争格局如何,笔者将逐一解答。

G-CSF作为肿瘤化疗患者升白的金标准,用于治疗化疗引起的嗜中性白血球减少症。随着研究和技术工艺改进,G-CSF药物也在升级换代。

第一代重组人G-CSF (短效型):

第一代重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)由美国安进公司开发,1991年获得美国FDA批准。安进的rhG-CSF是由大肠杆菌表达的重组蛋白,含有175个氨基酸,分子量为19 kD. 其氨基端为甲硫氨酸(Filgrastim)。无糖基化修饰的Filgrastim在人体半衰期为3.5小时。另一个是由日本Chugai Pharmaceutical 公司开发的重组rhG-CSF产品Lenograstim, 1993年在欧洲获准上市。Lenograstim是在哺乳动物细胞CHO产生的重组蛋白,含有174个氨基酸,并具有糖基化修饰,在人体半衰期约为3小时。 通常在化疗后24小时后注射,每天一次。

第二代重组人G-CSF (长效型):

第二代或长效型 rhG-CSF 也由美国安进公司率先研发。长效rhG-CSF (Pegfilgrastim),于2002年获得美国FDA批准上市,每个化疗周期注射一次。Pegfilgrastim是在 Filgrastim 的蛋白分子的N-端进行了聚乙二醇化修饰(20 kD-PEG)。修饰后的 Pegfilgrastim半衰期从 Filgrastim 的3.5小时增加到 15~80 小时,方便了病人的临床使用。

第三代重组人G-CSF(长效和强效型):

由于G-CSF受体的激活必须通过G-CSF配体的双分子聚合过程,聚乙二醇化修饰后的G-CSF和G-CSF受体的亲合力降低,同时第一代和第二代重组人G-CSF都是G-CSF单分子。基于此,健能隆公司开发了F-627-重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白( rhG-CSF-Fc),其含有两个G-CSF 分子,即G-CSF二聚体,从空间结构上更容易形成G-CSF配体-受体二聚体复合物。临床前试数据展现出更强的受体激活信号,同时,rhG-CSF-Fc 的药代动力学 (pharmacokinetics) 和药效动力学 (pharmacodynamics) 性质不同于,且优于第二代和第二代人G-CSF。有望缓解化疗后肿瘤病人重度嗜中性粒细胞减少的程度,并缩短重度嗜中性粒细胞减少的时间。

图 G-CSF作用机理(健能隆官网)

图 F627(rhG-CSF-Fc)结构(健能隆官网)

根据厦门特宝生物招股说明书,2017 年,我国重组人粒细胞刺激因子制剂销售规模约为 34.71 亿元(含长效和短效) , 2014-2017 年该品类药物销售额的复合增长率约为 12.24%。按照长效制剂和短效制剂统计,2017 年,短效制剂销售额排名前三的产品分别为齐鲁制药的瑞白、麒麟制药的惠尔血以及特宝生物的特尔津,在短效制剂的市场份额分别为 45.83%、9.43%和 6.81%;目前,已上市长效制剂有石药百克的津优力、齐鲁制药的新瑞白以及恒瑞医药的艾多,分别于 2011 年、2015 年和 2018 年上市,长效化制剂上市后销售额增长较快。总体上,由于医保的原因,国内长效升白药占比不足20%。2017年医保目录调整,聚乙二醇重组人粒细胞刺激因进入国家医保乙类目录,国内长效GCSF将进入快速发展期。

2014 年-2017 年,我国重组人粒细胞刺激因子制剂市场销售情况如下:

G-CSF领域国内市场已上市及在研厂家

数据来源:pharmadigger,NMPA

根据光大证券,海外重组人粒细胞刺激因子制剂海外56亿美元,长效46亿美元,短效10亿美元。

G-CSF领域美国市场已上市及在研厂家

数据来源:光大证券、Clinical trials、亿帆医药

值得关注的是亿帆控股公司健能隆的F-627。目前F-627国际III期临床试验包括两项关键临床试验NCT03252431和NCT02872103。NCT02872103, F-627的第一个国际III期临床试验(GC-627-04方案),即与安慰剂进行对照,试验已完成,显示有效性优于安慰剂,而安全性达到预期。第二个III期临床试验方案(GC-627-05方案),即与原研Neulasta进行的随机,开放,大样本对照试验。病人入组比例已达80%,预计2019年二季度完成所有病人入组。

F-627国际临床登记信息

另外,根据公司公告,国内III期临床已取得阶段性进展:2018年12月底已完成240例全部病人入组,今年3月份给药完成,预计二季度完成所有病人出组(即国内III期临床试验),并尽快完成数据统计与分析。从已出组数据初步来看,临床结果符合预期。

目前我国仅有齐鲁/石药/恒瑞3家长效产品上市,对比国内外升白药物的市场格局,国内的长效G-CSF前景广阔,竞争格局良好。健能隆的开发创新型药物F-627,有望成为国内外第四个上市长效G-CSF,兼具强效功能。2019年4月17日,医保局发布《2019年国家医保药品目录调整工作方案》,突出常见病、慢性病以及负担重、危害大疾病和公共卫生等方面的基本用药需求。恰逢其时,恒瑞19k降价,不难想象其有望通过医保目录滚动调整方式进入医保,以价换量,后续市场竞逐值得期待。

原标题:升白药物大盘点 | 恒瑞19K大降价 仍看好长效G-CSF的蓝海格局

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