全球肿瘤十大热门靶向药物和疗法

来源: 药渡  2019-06-23 A- A+

肿瘤,迥异的发病机制、仅次于心血管的高死亡率,成为了研发的风口、市场的主流。市场容量2017年首破千亿,无药能及;整体年增幅12%,远高于平均值的6%,备受瞩目。

而肿瘤市场中热门靶点(根据市场销售、临床进展速度选取)无疑又是其中的佼佼者,在临床疗效、市场表现都表现卓越,受到了患者、专业人士的青睐。现在就让我们盘点下肿瘤市场的十大热门靶向药物和疗法(PD-1抑制剂、HER2抑制剂、CDK4/6抑制剂、BTK抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂、CAR-T疗法、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、PARP抑制剂与ADC抗体偶联药物),了解它们的作用机制、临床疗效、市场走向……

由于篇幅有限,包括CD20、CTLA-4、BCMA、LAG-3等靶点就没有选取进来。如有不足,欢迎大家在下方留言指正。

一、PD-1抑制剂

良性肿瘤要想发展成恶性,首先要具备两个条件:

1、 基因突变,解除人体对于生长的控制,可以无限繁殖。

2、 肿瘤逃逸,摆脱人体免疫系统的杀伤。

而人体系统具有识别异己的功能,肿瘤突变产生新的抗原会被免疫系统这个警察识别、杀伤。

作为更为古老的生物,肿瘤也演化出对应的逃逸机制:

1、降低肿瘤抗原的表达,告诉免疫系统其实我们长得很像,是自己人。

2、表达出肿瘤免疫共抑制的蛋白。肿瘤能够过表达免疫抑制的蛋白,该蛋白与T细胞的CTLA-4、PD-1等结合,相当于踩住了免疫系统的刹车阀。

肿瘤细胞能够高表达PD-L1(主要)和PD-L2蛋白,这两种蛋白与T细胞的PD-1蛋白结合,产生抑制作用。PD-1和PD-L1的竞争性抑制剂成为了研发的主流方向,分别对应了PD-L1单抗和PD-1单抗,两者统称为PD-1抑制剂。

而以PD-1抑制剂为代表的肿瘤疗法凭借其毒副作用小、一旦奏效获益多年等优点,一越成为肿瘤治疗的中流砥柱,未来趋势所向。目前,FDA一共批准了六款PD-1抑制剂,包括了2款PD-1单抗和4款PD-L1单抗。

市场表现来看,2014年上市的O、K因为获批时间优势,临床上都斩获了数十个适应症,市场放量迅速,齐领风骚,颇具超级重磅炸弹意味。

起初BMS公司的O药作为PD-1抑制剂的“first in class”,依靠众多适应症的批准,在市场销售方面处处压制默沙东公司的K药。16年O药在一线NSCLC大规模临床III期试验后,K药后期凭借NSCLC、MSI-H实体瘤临床试验的成功,成功反超O药,成为了PD-1抑制剂的王者。

从整体市场来看,肺癌市场无疑是其争夺的焦点。K药正是凭借一线NSCLC的全满冠,正式确立自己的霸主地位;罗氏的T药、阿斯利康的I药也因为SCLC、NSCLC的获批,市场迅速放量。而未来市场的战役也逐渐蔓延到肝癌、结直肠癌……不过可以肯定的是,PD-1抑制剂已经成为了肿瘤市场最热门、畅销的靶向药物。

二、HER2抑制剂

乳腺癌是女性第一高发的肿瘤,市场容量巨大。患者体内的雌激素(ER)受体、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子(HER2)受体往往会过度表达,临床上会根据肿瘤组织中基因表达及蛋白水平将乳腺癌分成四类:

其中,HER2阳性表达的乳腺癌患者大概占据了20%,靶向药物治疗效果良好。HER2抑制剂大致有三块:单抗、单抗偶联药物、小分子药物。

罗氏无疑是乳腺癌当之无愧的巨头公司,HER2抑制剂研发焦点主要集中在前两者。最早上市曲妥珠单抗常年占据药物TOP10榜单,为罗氏带来近千亿美元的收入。

为了应对曲妥珠单抗专利到期问题,推出的升级版Perjeta®(帕妥珠单抗)与曲妥珠单抗临床联合用药,大幅度提高了总体生存期;覆盖HER2+乳腺癌患者的临床全程治疗,用药周期显著延长。此外,罗氏先后推出了HER2抗体偶联药物、皮下注射剂,进一步巩固了自己的领先地位。

小分子药物多为HER2、EGFR(HER1)、HER4多靶点激酶抑制剂,近两年也开始保持了不错的增幅。其中我国恒瑞公司推出的吡咯替尼凭借不错的临床疗效,被业界誉为“口服赫赛汀”,未来可期,拿下30亿元的峰值。

三、CDK4/6抑制剂

女性第一高发的乳腺癌临床分类,多为Luminal A型, HR+/HER2-乳腺癌,占比60%,对激素药物有效。最初,抗雌激素(他莫昔芬)或芳香化酶抑制剂(来曲唑)一直是此类乳腺癌一线用药的金标准,中位无进展生存期为14.5个月。

而在后续临床研究发现,这类乳腺癌与细胞周期关键调节因子-周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)有关。在ER+乳腺癌中,CDK4/6会过度表达,导致细胞增殖失控,进而演变成恶性肿瘤。

第一个CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑,能够显著延长患者的生存期,中位无进展生存期长达24.8月,有了近十个月的提升,因此哌柏西利也成为了近十年乳腺癌治疗的唯一的突破。

市场表现来看,2015年上市的哌柏西利短短四年时间就跻身一线肿瘤行列,拿下了41亿美元的成绩。临床疗效的显著优势、更多数目的乳腺癌患者,业界也对哌柏西利的未来充满了期待,哌柏西利有望在未来数年超过曲妥珠单抗,成为最畅销的乳腺癌药物。

四、BTK抑制剂

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体(BCR)信号通路的关键调节因子,在不同类型恶性血液病中广泛表达,参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好,在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势,BTK抑制剂也因此成为了血液瘤市场前景最好的药物。真是看重了依鲁替尼潜在的市场空间,艾伯维公司耗费重金收购了Pharmacyclics,拿下了美国的销售份额,而美国之外的销售则由强生公司负责。

在接下来短短四年时间里,依鲁替尼年销售额接连攀升,已经跻身一线超级重磅炸弹行列,2018年高达62.05亿美元,保持38.9%的高速增幅。EvaluatePharma公司更是预测,依鲁替尼将继续保持高速的增长,2024年销售额95.5亿美元,成为最畅销的靶向小分子抑制剂。

此外,强生的依鲁替尼更是在2018年国内医保目录谈判过程,降价80%成功入驻肿瘤医保目录中,加剧了国内BTK抑制剂市场的竞争性。

五、VEGF/VEGFR抑制剂

血管生成是肿瘤发生、生长和转移的必经过程,也是其重要的生物学标志之一。VEGF是血管生成的主要调节分子,VEGF表达增加往往提示预后不佳。因此VEGF受体拮抗剂往往能够靶向多个肿瘤适应症,对于肝癌、胃癌、结直肠癌等疗效不佳的亚种优势尤为突出。

抗血管生成抑制剂(VEGF/VEGFR抑制剂)包括生物单抗和小分子药物。目前,全球批准上市的抗VEGF/VEGFR的大分子药物共有五种,包括三种单克隆抗体:贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、雷珠单抗,以及两种融合蛋白:阿柏西普、康柏西普(分别中国上市,美国正在III期试验)。

VEGF/VEGFR药物除了能够用于非小细胞肺癌、结直肠癌等多个肿瘤适应症,还能通过阻断VEGF与内皮细胞表面受体的结合,抑制新生血管的形成,用于糖尿病性黄斑水肿、黄斑变性、视网膜血管阻塞等糖尿病微血管并发症的治疗。

显著的临床疗效、肿瘤与糖尿病并发症等多个适应症的获批,VEGF/VEGFR药物市场容量巨大,诞生了包括贝伐珠单抗、阿柏西普等超级重磅炸弹,两者常年占据药物销售TOP10榜单。

由于血管生成在肿瘤发生发展中扮演着关键的作用,因此针对于VEGF(R)通路的小分子激酶抑制剂受到了众多药企的青睐。由于肿瘤血管生成错综复杂,除却VEGF(R)通路外还包括了PDGFR等途径,单纯的VEGF(R)小分子抑制剂疗效上并不占优势。因此小分子药物多以多靶点激酶抑制剂为主,如瑞戈非尼、仑伐替尼、安罗替尼、呋喹替尼……

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