RTOR项目比优先审评还快!7个肿瘤药新适应症已获批

 2019-05-24 A- A+

又是一年ASCO。

在去年的ASCO上,时任FDA局长Scott Gottlieb透露,FDA下属的肿瘤学卓越中心(OCE)将颁布重大创新性肿瘤新药审批新政策——“实时肿瘤审评(Real-Time Oncology Review, RTOR)”。接下来,让我们看看这个试点项目一年来取得了哪些进展?

7个肿瘤药物新适应症获批

7个肿瘤药物中多数之前已经被授予优先审评、突破性疗法等资格。不同于FDA授予的其他资格,若想进入RTOR项目则需要药企主动申请,目前也只有多数大型跨国药企敢于去尝试。FDA没有公布进入RTOR试点项目的药物名单,仅能根据公司公告了解到目前已进入这一项目的有Genmab的daratumumab,杨森的apalutamide等。

至今已通过RTOR试点项目获批的药物

缩写:BTK:突破性疗法认定;OD:孤儿药资格认定;PR:优先审评;AAid:评估辅助

比优先审评更快的速度

优先审评和肿瘤实时审评(试点)都属于加速审评,虽有更多限制因素,但审评速度更快。

如果 FDA 认为药企的申请符合 RTOR 作为审评路径的要求,则药企可以在临床试验数据库锁定后得到顶线数据的 2-4 周内,开始动态的向 FDA 提交数据。

Ribociclib和Pembrolizumab的RTOR审评时间轴

诺华的ribociclib (Kisqali)是第一个申请RTOR试点项目的药物,并且根据两个不同的III期试验递交两个适应症的申请。

  • 2018年4月6日,诺华和FDA开会讨论通过RTOR项目sNDA的可能性;
  • 4月24日开始,逐步向FDA递交安全有效性数据、说明书、临床药理等内容;
  • 4-6月期间,FDA要求诺华进一步的提供多个信息数据,在此过程中双方定期每两周进行电话会议沟通;
  • 6月28日,诺华将完整的资料全部递交完成。

截止到FDA最终批准Kisqali补充申请花了三周时间,总体过程比优先审评预设的PDUFA提前了近6个月。

同样的第二个进入RTOR试点项目的Pembrolizumab (Keytruda),最终批准也比优先审评预设的PDUFA时间早一个月。当然,最终批准药物所需的时间没有统一规定的时长,例如brentuximab vedotin (ADCETRIS)就在完成资料递交后不到2周内获批。

加入RTOR项目的重要条件

针对高度未满足的肿瘤治疗临床需求:多年来外周T细胞淋巴瘤(PTCL)这种罕见且进展快速的非霍奇金淋巴瘤一线疗法仅有联合化疗的方法,brentuximab vedotin提供了非化疗选择且能带来长期缓解; Kisqali能适用于绝经前、围绝经、绝经后的HR+/HER2-乳腺癌,患者无需根据绝经期变化调换用药;Venclexta与obinutuzumab联合能为CLL/SLL患者一线治疗提供无需化疗的治疗选择。

直接显示获益的试验设计:选择终点基本都为OS或PFS,例如Keytruda联合化疗基于KEYNOTE-189试验获批于NSCLC一线治疗,结果显示Keytruda对比对照组中位OS HR=0.49,减少51% 有死亡的风险。

能满足FDA的合作要求:一旦能进入RTOR项目,企业需要按照FDA的要求提供审查所需数据,并将由FDA手把手指点,批准概率基本百分百,但是最终希望能提早上市也需要药企做到快速的回复要求。 Seattle Genetics的CEO Clay Siegall就曾表示过,某些时候FDA经常要求24小时之内对Adcetris试验数据进行某些分析,这使得团队需要经常加班,但最终换取的是在5周时间内完成了预计3个月递交申请,FDA在全部资料递交后的11天批准了Adcetris的新适应症。

RTOR未来的发展

RTOR不仅对于患者来说能尽早的获得有效的药物,在药物的研发过程中也能将资源利用更为合理。对监管方来说,提早接触安全有效性数据能对治疗机会和风险进行尽早的把控;对于药企来说,能提高药物上市可预测性,在与监管方密切沟通合作的过程中能把问题及时解决。

RTOR试点项目为了简化审评工作量,在一开始就明确不接受仅在美国以外开展的研究以及辅助、新辅助和预防研究,伴随诊断试剂,含有化学、生产和控制配方变更的补充申请以及含有药理学/毒理学数据的补充申请。但今年FDA在批准 olaparib (LYNPARZA)的同时,也批准了同一临床试验SOLO-1中的伴随诊断试剂盒BRACAnalysis CDx test (Myriad Genetic Laboratories, Inc.),(在试验中用于进行前瞻性或回顾性检测,确认患者携带有害或疑似有害生殖系或体细胞BRCA突变(gBRCAm或sBRCAm)的状态)。也许,今后也能慢慢扩宽批准的范围。

此外,虽然RTOR计划没有明确接受基于现实证据(RWE)的申请,但就目前FDA对RWE数据用于提交上市申请的接纳程度(近期已发布支持法规申请的指南),通过提供更多RWE和/或对生物标记物的探索性证据,也许能提高通过RTOR项目获批的机会。

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