肺癌靶向药之ALK-TKIs:倍速换代升级 阿来替尼一骑绝尘

来源: 新浪医药新闻  2019-01-15 A- A+

文丨刘小狸

非小细胞肺癌(NSCLC)患者,无疑是靶药获益最大的癌症群体。从1997年EGFR抑制剂首先进入临床,至2017年,三代EGFR-TKIs均已国内上市;ALK(间变性淋巴瘤激酶)靶点虽然发现晚,但药物研发及上市步伐紧随EGFR-TKIs其后,仅用6年时间就完成了一代到三代的更新,速度惊人!肺癌的诊疗分型已从简单的病理分型(SCLC、NSCLC)发展到精细的分子分型(EGFR、ALK、ROS1等)。

ALK-TKIs:一二三代不断推陈出新

由于染色体的倒位所形成的EML4-ALK基因的重排(ALK融合),促进了肺癌的发生和进展。在NSCLC患者中,3-5%的人群存在ALK基因融合阳性,虽然概率很低,但NSCLC患病基数大,ALK所对应的靶药的不断优化和上市,仍会密切关系到几万人的生存期及生存率。

ALK-TKIs目前全球已有五个药物上市,2017年和2018年FDA分别批准上市的Brigatinib(布加替尼)和Lorlatinib(劳拉替尼),目前市场竞争数据暂不充足;其余三个药物Crizotinib (克唑替尼)、Ceritinib (色瑞替尼)和Alectinib (阿来替尼),国内也已上市。Entrectinib(恩曲替尼、罗氏),Ensartinib (X-396) (恩沙替尼、贝达药业),目前临床在研中。

图表1 三代ALK-TKIs 药物信息总结

阿来替尼,NCCN的首选推荐,今朝稳坐

阿来替尼,也曾译名为艾乐替尼,2019年NCCN指南在ALK重排阳性的一线用药中,增加了布加替尼,目前一线共4个药物,但仍没有撼动阿来替尼的首选推荐地位。

图表2 NSCLC 2019年NCCN指南,阿来替尼为四种一线药物首先推荐

克唑替尼是第一个获批的靶向治疗ALK+ NSCLC患者的酪氨酸酶抑制剂,活跃在一线用药地位已有七个年头,但克唑替尼一般在10-11月后出现耐药,且其血脑屏障透过率低,无法有效抑制肿瘤细胞的脑转移。阿来替尼首次获批的适应症为ALK+ NSCLC二线用药,随后一线临床试验的结果显示:其mPFS高达34.8个月,并有效减缓了脑转移的发生,完胜克唑替尼。色瑞替尼的竞争力则逊色一些了,虽其mPFS(16.6个月)数据可观,但副作用显著,3-4级AE发生率为65%,远超化疗组。布加替尼,针对克唑替尼耐药NSCLC患者,其对ALK的抑制作用比克唑替尼高约10倍,对ALK突变体有很高的抗性,对肺癌的中枢神经系统转移抑制效果明显。

图表3 NSCLC 2019年NCCN指南中四种一线药物的mPFS

ALK-TKIs市场分析

1. 看全球:克唑替尼不负众望,阿来替尼后来居上

临床疗效是硬标准,因此靶药销售额破新高或低靡根源往往是直观的ORR和PFS。色瑞替尼有限的临床获益和较强副作用,明显限制了其上市以来的全球销量,2015年上市至2017年,全球全年销售额分别为0.31、0.79、0.91亿美元。克唑替尼,上市后的5年内,全球销售额一直处于上升状态,2017年全年全球高达5.9亿美元。阿来替尼的临床效果显著,在2015年上市后,销售额增量明显:若分析上市后的第一、二年的销售额,阿来替尼均高于克唑替尼(1.8>1.2、3.7>2.8 亿美元),且上市后的第三年(2018年)前三季度的全球销售额已超克唑替尼。

图表4 克唑替尼和阿来替尼全球销售额(亿美元)

2. 看中国:克唑替尼一花独放

肿瘤靶向药物的国内上市时间,普遍晚于欧美国家,色瑞替尼和阿来替尼均是2018年下半年上市。目前国内ALK-TKIs市场,克唑替尼一花独放,虽然2013年其在国内上市,但2018年10月份才入医保,价格昂贵很大程度制约着国内销售额的持续增长。

图表5 克唑替尼国内PDB销售额(万元)

结语

阿来替尼在全球的市场已初显身手,考虑到我国人口基数大,肺癌患病率高的特殊国情,加之阿来替尼PFS已突破34.8个月的胜势亮点,在接下来的几年内,其在国内市场将大有可为!

资料来源:公开资料,NCCN,申万宏源研究,insight

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