荣登Nature封面:基因泰克团队发现新型抗生素

来源:药明康德  2018-09-14 A- A+

本周,顶尖学术期刊《自然》上刊登了一项重量级的研究——基因泰克科学家领衔的一支科研团队发现了一类新型抗生素,有望转化为创新疗法,缓解当下的耐药菌危机。凭借其重要性,该研究也荣登当期的《自然》封面。我们很高兴地看到来自药明康德的陈永胜博士、俞智勇博士、以及卫小文博士协助合作伙伴完成了这项研究。

Cover image: Marina Muun

自问世以来,抗生素在治疗人类的细菌感染上作出了重要贡献,显著降低了相关疾病的死亡率。然而,人类对于抗生素的滥用,却催生了超级细菌的演化,也让自己再次回到了微生物的威胁之下。目前,多种无法得到有效治疗的多重耐药菌已经出现,极大威胁了人类的健康。

在这些细菌中,革兰氏阴性菌的危害尤甚——此类细菌具有特殊的双层膜结构,让诸多抗生素无法接触到其作用的靶点。在过去的50多年里,一直没有一款能针对革兰氏阴性菌的新机理抗生素能够获批问世。

革兰氏阴性菌的双层膜结构会影响抗生素的作用(图片来源:By Jeff Dahl [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html) or CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons)

这支科研团队向这一难题发起了挑战。他们的注意力放在了一类叫做arylomycin的分子上,这是一类大环脂多肽,能抑制细菌的1类信号肽酶(SPase)。在过去的20年里,人们一直觉得SPase是一类充满潜力的抗生素靶点。但在革兰氏阴性菌内,SPase的活性位点在外膜与内膜之间,arylomycin难以触及。

为了让arylomycin能够有效针对革兰氏阴性菌,科学家们决定对它的结构进行优化。从结构上看,arylomycin的N端是脂多肽,C端是羧酸,大环上具有两个苯酚基团。过去的研究表明,自然产生的arylomycin变异体,其N端与革兰氏阳性菌的抗菌活性有关,这也给研究人员提供了一个切入点,寻找能否对其N端进行改造,让它能针对革兰氏阴性菌。而一系列的尝试,也带来了可喜的结果——在N端结构得到优化后,arylomycin针对革兰氏阴性菌的能力得到了大幅提升。

随后,研究人员们又对这个分子的C端,以及大环上的苯酚基团进行了修饰,进一步提高其抗菌活性。最终,一款名为G0775的分子诞生了。与原始的arylomycin相比,它针对多重耐药菌的活性要高500倍,有望治疗难治的革兰氏阴性菌感染。有趣的是,尽管革兰氏阳性菌不是最初研发的目标,但这款新分子也能对其进行有效的杀伤。

科学家们对arylomycin结构的优化过程(图片来源:参考资料[1])

后续的研究也表明,G0775的作用机理与预想中一样,正是针对LepB(一种SPase)。换句话说,它并不是通过脱靶效应,或是其他机制起效,这在一定程度上增强了人们对其安全性的信心。

在体内实验中,G0775的潜力进一步得到了证实。在多个临床前的感染模型中,研究人员们检验了G0775对革兰氏阴性菌的疗效。而这些实验结果均有力地表明,G0775有着出色的效果,且在哺乳动物细胞中没有毒性。这有望让G0775治疗多种革兰氏阴性菌(包括多重耐药的革兰氏阴性菌)感染。

总体来看,SPase是一个极端困难的靶点,它给科研团队带来巨大挑战。但这支团队表现出超常的创新能力,在发现新机理革兰氏阴性菌抗生素的研究上取得了突破性的进展。

如果这款新型抗生素能在临床试验中取得优异成果,无疑将在人类对抗微生物的武器库中增添一把利器。对于诸多受耐药菌感染之苦的患者来说,这是一大福音。在这里,我们祝贺来自基因泰克的合作伙伴,也感谢所有参与这项研究的科研人员。正是你们的努力,才让这款新型抗生素的发现成为可能。

参考资料:

[1] Smith et al., (2018) Optimized arylomycins are a new class of Gram-negative antibiotics, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0483-6

原标题:荣登Nature封面:药明康德协助基因泰克团队发现新型抗生素

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