NEJM:“颠覆世界”的CAR-T疗法为何让人欢喜让人忧?(上)

来源: 新浪医药新闻  2018-07-16 A- A+

前言:癌症免疫治疗的目的是增强对抗肿瘤细胞的免疫应答。免疫肿瘤学作为治疗转移性癌症的第一种取得广泛成功的策略的出现,需要临床医生将这种新型药物与化疗、手术、放疗、小分子药物进行整合。免疫肿瘤学药物包括广泛的药物,包括抗体、疫苗、辅助疗法、细胞因子、溶瘤病毒、双特异性分子和细胞疗法。疫苗通常被证明是无效的,除非它们被用作一种预防性制剂对抗由病毒引起的肿瘤,而由肿瘤特异性突变产生的选择性靶向性新抗原(neoantigen)则可能被证明是有效的。另一方面,过继性细胞转移疗法能绕过对主动免疫的需求,因此在免疫受损的癌症患者中具有潜在的疗效。

基因工程T细胞构成了强大的新一类治疗制剂,为癌症患者提供了治愈性缓解的希望。去年,CAR-T细胞疗法获得美国FDA批准,并进入白血病和淋巴瘤的临床实践。合成生物学为细胞工程提供了一个广泛扩展的工具集,来重编程免疫细胞以增强其功能。T细胞工程、基因编辑、具有最强功能淋巴细胞的选择、细胞制造等方面的进步,有望拓宽T细胞疗法的潜力,并促成超越肿瘤学以外其他领域的新应用,如感染性疾病、器官移植和自身免疫。

《新英格兰医学杂志》(NEJM)近日推出《Frontiers in Medicine(医学前沿)》,旨在通过系列综述文章展示最新科学技术正在以哪些方式影响着当代医学,并突出了医学和科学之间的协同关系。

本文由该领域公认的2位大牛Carl H. June和Michel Sadelain撰写,综述了T细胞工程和合成免疫(synthetic immunity,SI)的原理,重点介绍了当前CAR-T细胞疗法的功效和毒性作用。新药医药将分上下两部分为您呈现,今天推出上篇:

1、免疫肿瘤学

过继性细胞转移是一个术语,最初用于描述淋巴细胞输注,介导同种异体器官移植排斥反应以及治疗肿瘤。其首次成功临床应用是在20世纪80年代,使用自体肿瘤浸润淋巴细胞治疗转移性黑色素瘤患者,以及使用异基因供体淋巴细胞输注治疗复发性白血病患者。基因转移技术是在20世纪90年代发展起来的,用T细胞受体或CAR来改变T细胞的特异性。CAR-T是过继细胞免疫治疗的一种,CAR是一类工程化受体,将一种被定义的特异性移植到免疫效应器细胞上,通常是T细胞,并增强T细胞的功能。一旦输注后,CAR-T细胞在患者体内定植并发生广泛的增殖(见下图)。每个CAR-T细胞可以杀死许多肿瘤细胞,同时CAR-T细胞通过抗原释放可以促进免疫监视、辅助肿瘤浸润淋巴细胞攻击肿瘤、或通过自身的持久性来预防肿瘤复发。

抗肿瘤免疫包括具有互补性的先天免疫应答和适应性免疫应答。先天免疫中的细胞成分(自然杀伤细胞和髓系细胞)以不受主要组织相容性复合体(MHC)限制的方式识别并摧毁病毒感染的细胞和一系列肿瘤细胞。适应性免疫是抗原特异性的,是由抗原提呈细胞(APC,如树突细胞)控制的B淋巴细胞和T淋巴细胞所介导。一个多世纪前,Paul Ehrlich提出免疫系统可被编程以避免针对自身组织的免疫反应,他将这种令人厌恶的自身反应性称之为“恐怖的自身中毒(horror autotoxicus)”。免疫肿瘤学的核心挑战是大多数肿瘤抗原是也在正常组织中表达的自身抗原(self-antigen)。因此,由于宿主免疫应答进化为防止发生自身免疫,抗肿瘤反应往往是短暂和无效的。T细胞工程为克服免疫耐受提供了手段。

2、CD19 CAR-T细胞

CAR是一类可改变T细胞特异性、功能和代谢的合成受体(见下图)。CAR由一个T细胞激活域(通常包括CD3复合物的ζ链)和用于指导特异性的胞外免疫球蛋白重链和轻链组成。这些最小化的结构被称为第一代CAR,其抗原识别独立于HLA,但由于有限的信号能力,不会指导持续的T细胞反应。嵌合共刺激受体在人原代T细胞中可增强增殖能力并提供抗凋亡作用,这为双信号转导CAR铺平了道路,可有效促进功能性T细胞在反复暴露于抗原时的扩增。这些受体被称为第二代CAR,能够产生持久的“活的药物”,这是当前CAR-T细胞疗法的基础。

我们选择CD19作为首个靶标,不仅是因为它在B细胞白血病和淋巴瘤中频繁表达,还因为它相对于其他潜在靶标(如CD20或CD22)具有更广泛和更高水平的表达。CD19在正常组织中的表达局限于B细胞谱系,因此预测的靶向/脱靶毒性(on-target/off-tumor)将限于B细胞发育不全(B-cell aplasia),该副作用可通过免疫球蛋白替代疗法减轻。我们进一步推理,CAR可能会首先引起B细胞耗竭而非潜在的抗体应答,特别是其鼠源性组件。2003年的一项研究中,单次输注一种CD19特异性CAR工程化人外周血T细胞在荷瘤小鼠中显示出能根除已有淋巴瘤和白血病,这一发现推动了CD19 CAR疗法的临床转化。

CAR-T疗法的临床实施需要一个可增殖的T细胞制造平台,这取决于有效的基因转移工具和T细胞培养条件。旨在恢复HIV感染者免疫功能的相关研究导致了可重复培养技术的发展。在2007年,FDA首次批准了CD19 CAR疗法的实验性新药申请(IND),首批临床协议使用了编码CAR的γ-逆转录病毒或慢病毒载体,这些CAR中包含了CD28或4-1BB共刺激结构域。

在治疗复发性/难治性B细胞癌症患者(包括非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病)以及急性淋巴细胞白血病儿童和成人患者中开展的几项临床试验很快显示出了戏剧性的结果。这些结果在较大型的临床研究中得到了证实(见下表)。仅在美国,已有超过1000例患者接受了CD19靶向性CAR-T细胞疗法。缓解的定义特征是它们往往是持久的。虽然针对各种CAR-T细胞疗法头对头比较的设计还很缺乏,但从现有的数据仍可得出一些推论。例如,小鼠序列的纳入可触发宿主免疫系统针对CAR-T细胞的排斥反应,同时有许多研究表明,免疫原性的缺失可赋予CAR-T细胞的持久性,并在白血病患者中与改善的无复发生存相关。因此,由完全人类序列组成的CAR设计已变得更为可取。(新浪医药编译/newborn)

文章参考来源:

1、A Look Forward — The Frontiers in Medicine Series

2、Chimeric Antigen Receptor Therapy

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。
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