糖尿病研究领域近期进展汇总(第51期)

来源:药明康德  2018-03-01 A- A+

1. 显著降糖减重,礼来糖尿病新药3期结果积极

礼来公司(Eli Lilly and Company)近日公开了一项新3b期临床研究的积极结果。2型糖尿病新药Trulicity(dulaglutide)在添加到钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂的治疗中时,显著改善了患者超过2至3个月平均血糖浓度(A1C)。这项名为AWARD-10的研究近日发表在了《The Lancet Diabetes & Endocrinology》期刊上。

糖尿病是一种慢性疾病,患者的身体无法正确生产或使用胰岛素。全世界约有4.25亿成年人患有糖尿病,仅在美国就有近3000万名患者。2型糖尿病是国际上最常见的糖尿病类型,占美国糖尿病病例总数的90%至95%。Trulicity是礼来公司的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。这款每周一次的注射剂在美国被批准用于改善2型糖尿病患者的血糖。

AWARD-10是一项双盲,平行组,安慰剂对照,为期24周的3b期临床试验,旨在研究1.5毫克或0.75毫克Trulicity与SGLT-2抑制剂联用的安全性和有效性。这些参与研究的2型糖尿病患者(无论是否服用二甲双胍),使用SGLT-2抑制剂后病情控制不充分。这项研究的主要目标是在8个国家的424名患者中,证实Trulicity联合SGLT-2抑制剂,与安慰剂联合SGLT-2抑制剂相比,显著降低患者的血糖浓度。研究显示,在24周时,对正在接受SGLT-2抑制剂的患者添加1.5毫克或0.75毫克Trulicity显示出统计学显著的血糖控制(分别改善A1C为-1.34%和-1.21%),而安慰剂联合SGLT-2抑制剂仅改善-0.54%。此外,明显更多的Trulicity组患者达到了A1C水平小于7%和小于等于6.5%的目标(基线为8.04%)。其他结果表明,与安慰剂(-2.1kg)相比,1.5毫克Trulicity与SGLT-2抑制剂联合可导致更大幅度的平均体重减少(-3.1kg)。0.75毫克Trulicity组中观测为-2.6kg。最常见的Trulicity不良事件与胃肠道相关,并与以前的研究一致。没有发现与Trulicity相关的新的安全问题。

▲Trulicity的作用机理(图片来源:Trulicity)

“鉴于某些2型糖尿病患者在节食,运动和口服药物治疗后,疾病依然发生进展,他们可能需要增加注射疗法,”礼来糖尿病部门高级医学主任Brad W. Woodward博士说:“AWARD-10表明,Trulicity与SGLT-2抑制剂和二甲双胍联合使用,可能对2型糖尿病患者有效且耐受性良好。”

2. 口服索马鲁肽3期临床抵达主要终点

诺和诺德 (Novo Nordisk) 最近公布了第一项使用口服索马鲁肽(semaglutide)治疗2型糖尿病成人患者的3a期临床试验PIONEER 1的顶线结果

2型糖尿病在全球有2亿多名患者。在患者体内会出现胰岛素抵抗的现象,因此单纯使用胰岛素并不能起到很好的效果,还需要使用其他降糖药物控制血糖。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种由小肠细胞分泌的激素,在进食后能促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,以加快葡萄糖代谢,同时延缓胃排空,抑制食欲。索马鲁肽是一种天然人体GLP-1的在研类似物,以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素生成,并抑制胰高血糖素分泌,降低食欲和食物摄入量。

▲这款糖尿病新药的注射版已于去年获批(图片来源:Labiotech.eu)

PIONEER 1是一项为期26周的随机,双盲,安慰剂对照,四组,平行组,多中心的跨国临床试验,在仅接受节食和运动治疗的2型糖尿病患者中与安慰剂相比,比较三种剂量水平每日一次口服索马鲁肽的疗效和安全性。703位PIONEER 1患者随机按1:1:1:1,每天一次接受口服3、7、14毫克索马鲁肽或安慰剂。主要终点是第26周时长期血糖HbA1c从基线的变化。PIONEER 1研究采用了两种显著不同的方法评估口服索马鲁肽的疗效。第一,首要统计原则。按照最新的监管要求,在不考虑治疗依从性和启用援救药物的情况下评估口服索马鲁肽的疗效。第二是次要统计原则,即假设所有患者均依从治疗而且未启用援救药物评估口服索马鲁肽的疗效。

根据首要统计原则,该试验达到了研究的主要终点。与安慰剂相比,所有三种剂量的口服索马鲁肽均显著降低HbA1c。此外,14毫克索马鲁肽与安慰剂相比,能显著减轻体重。而7毫克和3毫克剂量虽然观察到体重减轻,但未达到统计学显著。根据次要统计原则,口服3、7、14毫克索马鲁肽治疗的患者分别从HbA1c基线的8.0%降低0.8%,1.3%和1.5%,而安慰剂组仅下降0.1%。分别有59%,72%和80%的口服3、7、14毫克索马鲁肽的患者达到了美国糖尿病协会(ADA)HbA1c低于7.0%的治疗目标,而接受安慰剂的患者仅有34%达到。此外,口服3、7、14毫克索马鲁肽的患者分别从88公斤的平均基准体重和31.8公斤每平方米的身体质量指数(BMI)减轻了1.7公斤,2.5公斤和4.1公斤,而接受安慰剂的患者体重减轻了1.5公斤。在该试验中口服索马鲁肽具有安全性和耐受性良好的临床特征。

“PIONEER 1试验的结果令我们非常鼓舞,这证实了2型糖尿病2期临床试验报道的索马鲁肽前所未有的口服功效,”诺和诺德执行副总裁兼首席科学官Mads Krogsgaard Thomsen博士说:“我们期待在今年提供其余九项PIONEER试验的数据,并预计在2019年提交监管报告。”

3. 微球体包装技术保持移植胰岛活性长达21天

近日,伊利诺伊大学(University of Illinois)的研究者开发出一种新技术,能对胰岛细胞进行包装,在给其提供氧气和养料的同时,防止其被受体免疫细胞攻击。这项技术有潜力提升将分泌胰岛素的猪胰腺细胞移植到1型糖尿病(T1DM)患者中的成功率。这种技术还把一些药物与胰岛一起包装在微球体胶囊中,那些药物能增强细胞对缺氧环境的适应性。体外实验显示,经过21天后,经过包装的胰岛细胞具有较优的生存力和功能。该结果发表在《Drug Delivery and Translational Research》杂志上。

T1DM是因为患者的自身免疫系统攻击分泌胰岛素的细胞,造成患者功能性胰岛素不足。研究者一直在探索能够长期治疗T1DM的疗法,以帮助患者免除持续监测葡萄糖和注射胰岛素的苦楚。但是这个领域存在许多挑战。首先,需要具有功能的活胰岛,这样当它们暴露于葡萄糖时才会分泌胰岛素。来自人类的活胰岛组织很稀少,但猪组织供应充足,所以自20世纪20年代以来,猪胰岛素已被用于治疗糖尿病。

一旦胰岛从组织中分离出来,下一个重大挑战就是让它们在移植后保持活性和功能。移植后的头几周非常关键,因为这些胰岛细胞需要氧气和营养,但没有血管来为它们提供。如果发生缺氧,会破坏胰岛。而且,还要防止移植的胰岛细胞与受体免疫系统的相互作用。研究者开发了用于药物递送和细胞移植等生物类应用的微球体胶囊,他们使用高粘度材料,精确控制胶囊的尺寸和纵横比,并以高产量生产均匀大小的微球体胶囊。有了这样的控制和高生产能力,研究者制造出了能装载药物的微球体胶囊。移植的细胞被包装在微小的半透性胶囊中。胶囊的尺寸和孔隙能使氧气和营养物质到达胰岛细胞,同时阻挡免疫细胞在外,并且还能在21天内提供药物的延长释放。

在体外实验中,研究人员将猪胰岛和药物包装在微球体胶囊中,并在接下来的三周内将它们与没有药物的包封胰岛进行比较。21天后,包装了药物的微球体胶囊中有大约71%的胰岛仍然存活,而没有药物的微球体胶囊中只有约45%存活。具有微球体的细胞还保持了响应葡萄糖产生胰岛素的能力,其水平显著高于没有微球体的葡萄糖水平。接下来,研究者希望进行动物实验,测试其微球体胶囊技术。

4. Xeris液态稳定胰高血糖素获得孤儿药资格认定

Xeris Pharmaceuticals近日宣布,该公司的即用型液态稳定胰高血糖素(liquid-stable glucagon)获得美国FDA授予的孤儿药资格(ODD),用于治疗高胰岛素血症性低血糖症(Hyperinsulinemic Hypoglycemia, HH)。Xeris还宣布2a期临床试验的结果发表在《Diabetes Technology & Therapeutics》杂志上,该试验研评估了在肥胖症后低血糖症(Post-Bariatric Hypoglycemia,PBH)患者中使用微剂量液态稳定胰高血糖素的效果。

HH指的是由于胰岛素过量分泌,导致患者血糖水平变低或降血糖的情况。HH与几种疾病有关,包括PBH。目前没有批准的PBH疗法。这次FDA颁布 ODD的部分原因是Xeris的即用胰高血糖素在微剂量使用时可能比已批准的类似药物更安全。

这项2a期临床研究(NCT02733588)的结果证明了用小剂量的即用型胰高血糖素成功治疗PBH患者的能力。研究者通过小剂量输液泵,结合连续血糖监测仪(CGM)提供的信息,对患者皮下递送Xeris的胰高血糖素。研究证实,在特定血糖阈值下,Xeris的即用型胰高血糖素微剂量可预防严重低血糖,且无高血糖反弹

▲该研究负责人之一、哈佛大学John A. Paulson工程应用系的Eyal Dassau博士(图片来源:哈佛大学)

该研究负责人之一、哈佛大学John A. Paulson工程应用系的Eyal Dassau博士说:“我们在本研究中证明,这项新兴技术结合稳定的液态胰高血糖素,可以为预防严重低血糖提供一种新的方法,并可能为糖尿病患者的“安全气囊”铺平道路。”

5. 人工智能模型鉴定出有高风险肾功能障碍的糖尿病患者

Medial EarlySign最近宣布了在糖尿病领域开展的临床数据研究结果,该研究旨在通过机器学习的人工智能,鉴定糖尿病患者中会在一年内发生肾功能障碍的高风险患者

肾脏问题是最常见的糖尿病相关并发症之一,影响全球约20-40%的糖尿病患者。早期识别和治疗可能有助于预防或减缓糖尿病对肾脏的损害,并降低未来并发症的可能性。

Medial EarlySign开发的模型就是用于预测有肾脏损害风险的患者,进而帮助医疗组织提供有效的干预措施以降低发病率和死亡率。Medial EarlySign的模型分析了电子健康记录(EHRs)中的几十个因素,包括实验室测试结果、人口统计、用药史、诊断代码等等,籍此预测会在一年内发生肾功能障碍的高风险患者。该模型检视了拥有1500万名患者的数据库中的400,000名糖尿病患者,从中分离出不到5%的目标,并在无症状的情况下,确定了其中45%的患者会一年内会发展出肾功能障碍。这结果比通常使用的临床工具所能确定的患者数量要高25%

▲Medision EarlySign首席医疗官Ran Goshen博士(图片来源:Medision EarlySign)

“为了减少因糖尿病而导致肾功能障碍的患者数量,社会投入了巨大的成本开发治疗方案,” Medision EarlySign首席医疗官Ran Goshen博士评价说:“Medial EarlySign的算法可以帮助决策者、药物开发者、保险公司和医护提供方更好地分配资源,并获得优化的临床结果,这可以协助降低糖尿病引发相关终末期肾病(ESRD)的可能性。”

参考资料:

[1] New Data Show Lilly's Trulicity® (dulaglutide) in Combination with an SGLT-2 Inhibitor Improves Blood Sugar Control in People with Type 2 Diabetes

[2] Novo Nordisk successfully completes the first phase 3a trial, PIONEER 1, with oral semaglutide

[3] Tiny drug-delivering capsules could sustain transplanted insulin-producing cells

[4] FDA Grants Orphan Drug Designation for Xeris Pharma's Ready-to-Use Glucagon

[5] Health AI Startup Medial EarlySign Predicts Which Diabetic Patients Will Suffer Kidney Damage Within One Year

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

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