前列腺癌产品Provenge有望在港快速上市

来源: 医药魔方  2017-11-22 A- A+

三胞集团旗下的Dendreon HK Limited(丹瑞香港有限公司)近日宣布成功收购中生健康产业集团位于香港黄竹坑的GMP实验室,这意味着Dendreon 旗下核心产品Provenge(普列威,目前唯一获得FDA批准的针对晚期前列腺癌的自体活性细胞免疫产品)将落地香港,为香港以及亚洲的前列腺癌患者带来国际先进的细胞免疫治疗产品。

上世纪90年代,斯坦福大学教授恩格曼博士与他的科研同行经过悉心研究制定了一套标准化、可量产的树突状细胞(DC)免疫疗法的生产流程,并于1992年创立了Dendreon公司将该生产流程进行注册,希望通过临床验证后可以用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者,打破这类患者当时无药可医的局面。

随后,在FDA的指导与监管下,Dendreon公司设计并开展了多项临床试验,科学地验证了Provenge的安全性以及有效性。其中3项关键性III期临床试验的结果显示,对于mCRPC患者,试验组较对照组有4.1个月的整体生存率获益。在全面的数据核查后,Provenge于2010年经FDA批准,在美国上市。

Provenge是mCPRC的细胞免疫治疗药物,利用患者自身的免疫系统对抗前列腺癌。它的主要效应细胞为激活抗原递呈功能的自体DC。前列腺酸性磷酸酶(PAP)在95%的前列腺癌细胞表面有特异性表达,被选作激活患者自体DC的抗原成分;而粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)则是保证抗原递呈细胞(APC)存活率的必要条件。制备Provenge的过程中,PAP与GM-CSF融合制成专利性重组融合蛋白PA2024。自体DC与PA2024共培养后可将其蛋白消化为多肽而负载于DC其表面,从而激活了DC的抗原递呈功能。当活化的DC被重新回输入患者体内后,可以结合并激活抗原特异性细胞毒性T 细胞,并通过活化的T细胞对前列腺癌细胞发起进攻,延长患者的生存期。

Provenge的III期临床研究(IMPACT)入组了512名病人, 在为期36个月的试验结束时,接受Provenge治疗的患者的中位生存期为 25.8个月,而与之相对照的未接受该药治疗患者的中位生存期为 21.7个月,患者中位总体生存期获益为 4.1个月,随着后续的追踪,多数病人的生存期可以达到12个月以上。

和对照组相比,Provenge平均可以延长患者4.1个月的寿命

自IMPACT研究中所取得的数据显示:当病人的疾病负荷较低时接受治疗所受到的益处最为显著。在一项回顾性研究显示,对PSA水平在基线最低四分卫点(PSA ≤ 22.1 ng/mL)的患者亚群进行分析,与对照组相比,使用Provenge治疗的患者生存率中位数被延长了13.0个月 。经Provenge治疗后所产生的CD54的上调与总体生存率的提高密切相关。同时,Provenge也造成了抗原扩散,意味着免疫反应被扩大到了非靶向性肿瘤相关的次级抗原,此类免疫反应也被证实与总体生存率的提升正相关。 Provenge的上市后临床研究PROCEED Registry,入组人群1902例,患者总生存期中位数达到30.9个月,这不但验证Provenge三期注册临床实验结果,而且真实治疗场景下结果更好。

在STAND研究中,Provenge与化学去势疗法联合治疗非转移性去势抵抗的前列腺癌(CRPC)患者,CD54上调和免疫反应以及抗原扩散的程度比单独使用Provenge治疗mCRPC患者要高。

恩格曼教授表示:“因为自体细胞的免疫原性很低,副作用微弱,安全性得到包括FDA评审专家在内的一致公认,有利于在临床广泛使用,产生更大的效益。一般情况免疫治疗通常会引入免疫原性很强的刺激,机体免疫反应极快,反应强度难以控制。PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合使用容易造成自身免疫过度攻击等副作用,例如细胞因子风暴。增殖并活化的免疫细胞回输后,可主动在体内诱发免疫应答反应。反应仅针对表达特定标志物的肿瘤细胞。”

因此,自Provenge上市起,美国国家综合癌症网(NCCN)就将其列为新发生的mCRPC患者的一线用药,并且延续至2017年最新版。恩杂鲁胺(Xtandi)和阿比特龙(Zytiga)都获批用于转移性去势抵抗前列腺癌病人,但NCCN推荐优先级在Provenge之后。NCCN推荐Xtandi和Zytiga用于转移到内脏,病情更为严重的病人使用Provenge的病人在出现内脏转移或明显症状后可以继续使用Xtandi及Zytiga。

Provenge成为首个获得FDA批准的肿瘤细胞免疫治疗药物,它成功打破了学术界的禁区,实现了零的突破,证明了癌症患者的确可以通过自身免疫系统来抗击肿瘤。今日,免疫疗法已然成为某些类癌症的标准治疗方法。同时,医学界也在评估不同类型的免疫疗法是否可以组合使用,从而给患者带来额外的治疗效果。例如,部分研究发现Provenge在与其他免疫调节剂组合使用时效果更加显著。

目前,大多数的癌症专家相信免疫疗法会成为未来癌症治疗的主流方式,为当下被认为不治的癌症患者提供生存的希望。Provenge为这一卓越的研发工作奠定了基础,推动了癌症治疗革命性的进步,并引领了生物制药行业的转型。

2017年6月,三胞集团收购了Dendreon公司100%股权,正式取得前列腺癌细胞免疫治疗药物Provenge完整的知识产权、生产技术、研发平台和人才团队。收购后,Dendreon首先在香港成立子公司,将业务推广至国际。

在收购中生黄竹坑的实验室后,Dendreon将利用黄竹坑GMP实验室作为生产平台,申报Provenge产品在香港的上市。Dendreon美国的技术和质控团队将完全参照美国实验室的标准,在黄竹坑实验室的基础上改造一个质量标准完全相同的细胞免疫产品生产实验室。拥有此实验室后,Dendreon可以向香港药剂业及毒药管理局提交新药审批申请。

在香港有一套严密的新药审批制度,确保香港市民所服药物都符合既定标准。在新药审批中,一些先进国家已批核过的新药证明文件,如临床数据资料、药物测试证明书等,香港均认可作为申报资料进行复核,不再要求进行新的临床试验。所以,作为美国FDA批准通过的前列腺癌细胞免疫治疗产品,Provenge产品有望在香港快速上市。

前列腺癌高发于欧美发达国家,在发展中国家快速升高,这与不良的生活习惯有关系,包括高脂肪饮食、吸烟、过度饮酒等。早期前列腺癌可以进行有效诊疗和控制,未转移前列腺癌生存时间较长,一旦发展成转移性去势抵抗性前列腺癌,患者平均寿命通常不足2年。数据显示,20年间,亚太地区前列腺癌发病率增长了10余倍。目前确诊为或病情进展至去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的患者,在临床上有效安全的治疗方法有限,该领域存在着严重未获满足的医疗需求。

Dendreon香港公司的落地以及Provenge在香港的上市,可以快速惠及香港以及中国内地和东南亚的前列腺癌患者,用上国际最先进的细胞免疫治疗。除此之外,在香港的上市推广也有助于积累细胞产品在美国以外市场的商业运作经验,并积累亚洲人的使用病例,为Provenge在中国内地的上市申报提供所需的数据支持。

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