15年“磨一剑” 从Rydapt看急性髓性白血病(AML)新药的研发进展

来源: 新浪医药新闻  2017-08-29 A- A+

作者:独具药眼

今年4月28日,FDA批准Rydapt (midostaurin,米哚妥林)用于急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)的治疗,这是15年来首个获批的治疗AML的新药,Rydapt 被认为开创了靶向治疗恶性血液和骨髓瘤的新时代。Rydapt由诺华开发,用于治疗FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)阳性突变的AML新增患者。在AML的靶向治疗上,Rydapt是众多候选药物的领跑者。FLT3信号通路如图1所示,FLT3配体(FL)与FLT3受体结合,FLT3受体二聚化,信号向下游传导,抑制肿瘤细胞凋亡,并刺激肿瘤细胞增殖和分化。Rydapt与FLT3配体(FL)竞争性结合FLT3受体,从而阻断该信号通路。

图1 FLT3信号通路抑制肿瘤细胞凋亡,刺激肿瘤细胞的增殖与分化。

AML新的治疗需求是极为迫切的。AML是一种侵袭性的癌症,主要在60岁以上的老年人群中发病,表现为失控的肥大细胞增殖和扩散。肥大细胞能导致器官损伤以及严重的瘙痒症状。AML并不是一种常见的癌症,但预后不良。据统计,在美国,AML只占癌症总数的1.3%,由于反复发作,患者生存期很短。即使按照美国临床肿瘤学协会的标准治疗方案,包括所谓的“7+3”形式,即7天的阿糖胞苷(cytarabine)+3天的道诺霉素(daunorubicin);以及异种造血干细胞移植(HSCT),AML患者5年存活率也只有27%。况且,由于年龄和健康状况的原因,很多老年患者难以坚持“7+3”的治疗方式。

事实上,Rydapt也只能带来适量的临床受益,在一项由717名患者参与的III期临床试验中,Rydapt+化疗组中,59%的患者最终接受了造血干细胞移植,而化疗组这一比例为55%;但Rydapt+化疗组的死亡风险较化疗组下降了23%,这也是Rydapt获批的关键支撑证据。与对照组的3.0个月生存期相比,Rydapt使生存期延长至8.2个月。Levis介绍道,从存活曲线来看,Rydapt的临床效益主要集中在治疗的早期阶段。

目前,Rydapt的作用机制并不完全清楚,除了靶向FLT3(也叫CD135),它还作用于蛋白激酶C-a、VEGFR-2、c-KIT和血小板源生长因子(PDGFR)受体。如果编码这些激酶的基因发生突变,也可能导致AML。

另外,在临床试验中,Rydapt的疗效与FLT3的突变类型并无相关性。最常见的突变类型是ITD,它可以持续地激活FLT3,并导致预后不良;较少见的是FLT3激酶活性位点区(TKD)突变,在Rydapt的III期临床试验中,78%的患者是FLT3-ITD突变,28%的患者为FLT3-TKD突变。在ITD患者试验组,48%为低等位基因频率,30%为高等位基因频率。“有种假设认为,高等位基因频率更具危险性,Rydapt在这部分人群中会有更好的表现。”Daniel Weisdorf说道,他是明尼苏达大学(University of Minnesota)的药物学专家,但是这个假设在Rydapt这里并不成立,Rydapt对FLT3各种突变类型都有少许疗效。

对于AML这种基因异质性疾病,FLT3阳性突变只占AML整体的30%,也就是说,Rydapt或许只能为这30%的群体带来治疗收益。“AML不是单一的疾病,它是20多种疾病的总称。”Mark Levis说道,他是约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins)肿瘤研究中心的一位教授。AML的治疗仅靠那些FLT3抑制剂是远远不够的,更需要那些多种作用机理的小分子和生物药。表1列出了部分在研的AML新型药物。

表1 部分进入临床阶段的AML新型候选药物

III 期阶段:FLT3成热点,CD33和IDH2锦上添花

异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehychogenase 2, IDH2)突变是近年来在AML中发现的一种新的突变,可能参与白血病的发病过程。IDH2在正常核型的成人AML中发生率较高。不同亚型的IDH2突变对AML患者的临床特征及预后存在不同影响。目前,FDA宣布将受理新基生物和Agios的IDH2抑制剂enasidenib (曾用名AG-221)的上市申请,PDUFA日期为今年8月30日。Enasidenib申请适应症为IDH2变异复发、难治型AML。15%的AML患者有IDH2变异。在有209人参与的1/2期临床试验中,enasidenib 产生37%应答率,其中18%完全应答。

更具潜力和特异性的FLT3小分子抑制剂,比如第一三株式会社的Quizartinib,Astellas的Gilteritinib,Arog 的Crenolanib等,这些替尼类药物都处在III期临床阶段。Gilteritinib在FLT3 F691,即所谓的“看门人(gatekeeper)”突变上具有额外的优势,FLT3 F691突变与耐药性密切相关。

和许多癌症一样,AML缺少特异性抗原。目前,CD33成为一些在研单抗、双特异性抗体以及抗体-药物偶联物的靶点,最新的进展是吉妥单抗+奥唑米星,即Mylotarg(gemtuzumab+ozogamicin)进入Regulatory review阶段。Mylotarg由辉瑞开发,是一种抗体-药物偶联物,2000年被批准用于CD33阳性AML患者。后来,在一项III期临床中发现,Mylotarg没有疗效并且增加了致死风险,2010年Mylotarg被厂家召回,并撤销上市。戏剧性的是,后来对Mylotarg采用不同治疗策略的一些研究证实,Mylotarg可以起到一定的作用,目前厂家已向FDA和EMA重新提交了上市申请。另一个类似的项目是Seattle Genetics开发的vadastuximab+talirine,目前正进行III期临床研究。

II 期阶段:机理繁多,靶点各异

AML在研药中,作用机理繁多,靶点各异,这在II期临床的药物中表现尤为明显。有艾伯维开发的Venclexta,一种BCL-2抑制剂;有辉瑞开发的Glasdegib,一种口服Smo抑制剂; 有吉利德科学开发的Entospletinib,一种口服脾酪氨酸激酶抑制剂;还有GlycoMimetics开发的GMI-1271,一种静脉注射E-选择素(E-selectin)拮抗剂等等。这些靶点各异的候选药物极大丰富了AML的治疗选择。

I 期阶段:双特异性抗体“独领风骚”

AML临床I期的候选药物以双特异性抗体为主,双特异性抗体有别于单克隆抗体,双抗能过同时与两个抗原表位结合。Merus的MCLA-117,一种靶向CD3和C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)的双特异性抗体;安进的AMG 330,靶向CD3和CD33的双特异性T细胞嵌合抗体;强生的JNJ-63709178,一种靶向CD3和CD123的人源化双特异性抗体等等。CD3、CD33和CD123成为开发的热点。

CD33在90%以上的急性髓系白血病患者都有表达。而在造血干细胞、成熟的粒细胞和其他组织也没有表达,因此CD33成为髓系白血病治疗的良好靶点。CD3分子通过盐桥与T细胞抗原受体(T cell receptor,TCR)相连,参与T细胞的信号转导,主要用于标记胸腺细胞、T淋巴细胞及T细胞淋巴瘤。CD123是未分化白血病干细胞的特异标志,在白血病干细胞中高度表达,以CD123为靶点,有可能成为选择性清除AML细胞的有前途的治疗策略。

结 语

很久以来,AML的标准的化疗方案一直采取阿糖胞苷(cytarabine)+道诺霉素(daunorubicin)的“7+3”治疗模式。Rydapt的上市打破了这种“平静”,它拉开了AML新靶点药物的上市的序幕,为AML的治疗提供更多的选择余地。但“攻克”AML的历程必定不会一帆风顺,比如,AML药物研究中还缺少合适的临床模型,AML患者中关键突变类型的认定也困难重重,选择适当的治疗方式也殊为不易。好消息是,随着液体活检技术的成熟,可以快速检测出AML患者的基因型,以此制定合理的治疗方案。总之,AML新药的陆续面世,将会给AML患者带来更多的希望。

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