骨质疏松症治疗药物分析

 2016-10-21 A- A+

骨质疏松通常被称为“沉默的杀手”,是一种骨骼系统全身性、退化性的病变,其特征体现在患者的骨微结构遭到破坏、骨量减少。当下,我国已经成为全球骨质疏松症患者最多的国家,其严重性仅次于心血管疾病。据全国性大规模流行病学调查显示,国内骨质疏松症总患病率为12.4%,老年人患病比例超过50%,其中骨折发生率接近33%。有专家预计,到2020年,我国骨质疏松和低骨量患者人数将增加至2.8亿,因此,骨质疏松疾病的研究以及相应药物的开发,刻不容缓。

1.骨质疏松疾病简介

骨质疏松症是一种多病因的全身性骨骼疾病,以骨量降低(骨吸收>骨形成)、骨组织微细结构退变导致肌无力、骨强度下降、骨脆性增加及骨折危险性增大为特征的代谢性疾病,可分为原发性和继发性两种。

原发性骨质疏松又分为与女性绝经有关的Ⅰ型骨质疏松(绝经后5~10年)及与年龄有关的Ⅱ型骨质疏松(多发于70岁以后),即老年性骨质疏松症。继发性骨质疏松是由某些疾病或药物等某些因素所诱发引起。骨质疏松症是一种多病因的疾病,其病因与年龄、营养、免疫、内分泌紊乱、钙吸收障碍以及某些药物的长期应用等多种因素有关。

2.用于治疗骨质疏松的“经典”药物

目前,抗骨质疏松药物主要分为骨吸收抑制剂、骨矿化物以及骨形成促进剂三大类。传统的骨吸收抑制剂主要包括雌激素、降钙素、双磷酸盐;骨矿化物主要包括钙剂、活性维生素D及其活性代谢物;骨形成促进剂主要包括氟化物、锶化物、甲状旁腺激素及甲状旁腺相关肽等。

雌激素及雌激素类似物可通过直接作用于骨组织中雌激素受体,刺激成骨细胞的增殖和胶原合成,抑制成骨细胞分泌骨吸收刺激因子,从而降低骨转换,抑制骨吸收(尤其针对绝经后的女性),代表药物药物如他莫昔芬、屈洛昔芬、雷诺昔芬、拉索昔芬。降钙素是一种重要的钙调节激素,是强有力的骨吸收拮抗剂,能抑制破骨细胞的活性,减少骨中Ca2+向血液中的释放,从而降低了血液中Ca2+的浓度,目前能够人工合成的有4种,即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素和猪降钙素。双磷酸盐,主要是人工合成的非生物降解性焦磷酸盐类似物,能抑制破骨细胞介导的骨吸收,有效增加骨密度,至今已发展成为最有效的骨吸收抑制剂,第一代为依替膦酸和氯甲双膦酸;第二代为帕米膦酸、阿仑膦酸和利塞膦酸;第三代为伊苯膦酸和唑来膦酸。

钙,可以说任何治疗骨质疏松的方法必须同时补钙,以提供骨矿物质,促进骨的形成,增加骨的强度,目前使用最多的是以碳酸钙为主的超微化处理的含有钙和维生素D的复合制剂。而活性维生素D及其代谢产物主要是通过与作用部位的受体结合,促进肠道钙吸收,促进肾小管对钙的重吸收,直接抑制甲状旁腺激素合成和分泌,从而调节骨代谢,促进骨形成。

氟,作为亲骨元素,可取代羟磷灰石形成氟磷灰石,而氟磷灰石不易被破骨细胞溶解吸收,另外,氟可刺激成骨细胞有丝分裂,显著增加骨密度,促进骨的形成。甲状旁腺激素可以调节骨代谢,直接刺激成骨细胞和破骨细胞,具有促进骨形成和促进破骨细胞活性的双重作用。代表药物为特立帕肽。锶盐,为一种双重作用的骨形成剂,在保持骨形成的同时减少骨吸收,改善骨骼的机械强度,但不影响骨骼的矿化不改变骨结构,其代表药物雷奈酸锶是一类新型抗骨质疏松症药物,通过促进骨形成抑制骨吸收来增加骨强度,从而使骨交换达到平衡。

3.近年上市的用于治疗骨质疏松的药物

截至2015年,全球共有60多个骨质疏松治疗用药物在多个国家和地区上市。从上市药物的技术类型来看,大多数药物属于小分子药物,生物技术药物则相对较为罕见,而从骨质疏松治疗药物的市场前景来看,狄迪诺塞麦(denosumab)、特立帕肽(teriparatide)、利塞膦酸钠(risedronatesodium)、雌二醇+乙酸炔诺酮(estradiol+nor-ethistroneacetate)等骨质疏松治疗药物的销售额相对较好。

狄迪诺塞麦,由安进公司开发,属于新型抗RANKL单克隆抗体,临床用于治疗绝经后妇女骨质疏松症,在欧盟还被批准用于雄激素去势治疗的前列腺癌患者骨质疏松。该药物自2010年上市以来,销售额逐年增长,据汤森路透数据显示(以下同),2014年销售额为24.84亿美元,2015年销售额为29.89亿美元,预计该药物在2020年销售额将超过48亿美元。

特立帕肽,由礼来研发,2002年11月即获得美国FDA批准上市,2003年6月获欧洲EMA批准上市,2010年获日本PMDA批准上市,临床用于治疗绝经后妇女高骨折风险的骨质疏松症,以及糖皮质激素持续治疗诱发的高骨折风险的骨质疏松症。近年来销售额持平稳状态,2014年销售额为13.22亿美元,2015年为13.48亿美元。

利塞膦酸钠,由宝洁、华纳奇考特、武田和卫材联合开发,1998年即通过美国FDA的批准上市,2002年获日本PMDA批准上市,临床用于治疗和预防绝经后的骨质疏松症和糖皮质激素性骨质疏松,也用于男性骨质疏松患者骨量的增加。该药物在2010年时,销售额达到16.80亿美元,而近年来,销售额呈递减状态,2015年仅为2.14亿美元。

伊班膦酸钠,由基因泰克和罗氏联合开发,2003年5月获美国FDA批准上市,后于2013年获欧洲EMA批准上市,同年又获日本PMDA批准上市,临床用于绝经后妇女的骨质疏松症的治疗和预防。该药物2008年的销售额达到10.26亿美元,随后销售额呈下降趋势,2015年为1.91亿美元。

(下表为部分2000年以后上市的药物)

4.小结

经过多年的研究,一批批用于治疗骨质疏松的药物纷纷上市,在获得治疗效果的同时,药物的不良反应也逐渐明朗。如雌激素替代疗法治疗骨质疏松症可引起乳腺癌及心血管疾病、双膦酸盐类药物长期应用可过度抑制骨转换影响骨强度并具有肾毒性、他汀类药物影响骨代谢的机制尚未完全阐明等等。故而开发新型的、毒副作用小的骨质疏松类药物就显得相对急迫。近年来,对该领域药物的研发,虽然仍以雌激素、甲状旁腺素等受体为主,但研发的方向似乎在朝向生物技术药物、单克隆抗体的方向发展,毕竟老的靶点和领域已研究泛滥,新的领域又亟待开发,Denosumab的上市并获得较好的销售业绩似乎可以证明这一点。当然,不论新旧靶点、或是小分子大分子药物,只要能够获得卓越的疗效和较小的副作用,都是广大患者所青睐的、极好的药物!

原标题:狙击“沉默的杀手” 之 最具杀伤的那颗“药物子弹”在哪里?

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