子宫内膜异位症新药开发:GnRH拮抗剂竞争和非激素靶点探索

来源: 新浪医药新闻  2022-02-16 A- A+

文丨April Chen

目前,EMs新药的主要开发方向集中在抑制雌激素水平的GnRH拮抗剂,如艾伯维Elagolix、辉瑞Relugolix等。此外,涉足女性健康领域的代表企业还有拜耳和欧加隆。

女性健康与其他疾病领域相比,受到的关注和投入的研发要少得多,经常成为制药公司撤资的领域。目前,仍有大量未满足的临床需求,特别是女性慢性疾病。

子宫内膜异位症(EMs)是指本该生长在子宫腔内的内膜细胞,由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通,使得内膜细胞可经由输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长而造成的疾病。这是育龄期女性较为常见的临床良性疾病,其发生率达10.0%,且呈明显上升趋势。主要症状包括严重的月经痉挛、性交疼痛、排尿或排便疼痛、下背部或腹部疼痛,对女性患者的情绪和整体生活质量造成严重损害。在全球有多达1.76亿女性遭受EMs困扰。

在临床上,治疗目标为更好的控制疼痛从而减少手术干预(例如,剖腹手术或腹腔镜手术)的次数,主要通过口服避孕药、非甾体类抗炎药、阿片类药物、促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂进行控制疼痛。

01 GnRH 拮抗剂竞争

目前EMs新药的主要开发方向还是集中在抑制雌激素水平的GnRH拮抗剂,艾伯维的Elagolix是首个用于中重度子宫内膜异位症的GnRH拮抗剂,于2018年上市。GnRH拮抗剂通过结合和阻断脑垂体中的GnRH受体,减少卵巢的雌激素生成,减少因雌激素刺激而造成的子宫肌瘤和子宫内膜异位症生长;此外,还能够抑制刺激前列腺癌生长的睾丸睾酮的生成。目前GnRH拮抗剂均有在子宫肌瘤、子宫内膜异位症和前列腺癌的批准。

Elagolix是艾伯维目前其女性健康领域的主力产品之一,同时,还有另一款产品Oriahnn胶囊(由Elagolix、雌二醇和醋酸炔诺酮组成)已于2020年5月获得FDA批准。2021年艾伯维全年营收561.97亿美元,Elagolix/Oriahnn的销售额为1.45美元,同比增长16.7%。

在GnRH拮抗剂领域最大的竞争来自于另外两个GnRH拮抗剂,辉瑞的Relugolix和ObsEva公司的linzagolix。Relugolix是第一个用于治疗成人晚期前列腺癌的GnRH受体拮抗剂,于2020年12月22日获批。2020年12月,辉瑞宣布和Myovant公司合作共同开发,Myovant将获得高达42亿美元付款,包括6.5亿美元的前期付款。

目前,relugolix 40mg联合雌二醇1.0mg和乙酸炔诺酮0.5mg用于治疗子宫内膜异位症已经递交上市申请,基于SPIRIT 1和2试验结果,FDA的PDUFA目标审评日期为 2022年5月6日。

ObsEva公司的linzagolix最近备受关注,最新公布的III期试验结果显示,200mg QD+激素加回疗法(ABT)组在共同主要终点为3个月时患者痛经和非经期盆腔疼痛改善,均相对于安慰剂组达到显著效果。

三个GnRH 拮抗剂用于EMs试验结果

三个GnRH拮抗剂目前没有进行头对头的试验,在横向对比中,三个药物在高剂量组疗效相当,但由于Relugolix和Linzagolix均有与激素联合治疗,骨密度降低风险相对减少。Elagolix的高剂量仅限于六个月的使用,这也限制了这一慢性病患者的使用时间,因此,EMs患者需要新的有效且不影响全身激素水平的子宫内膜异位症长期治疗方案。

02 拜耳探索非激素相关靶点

除了艾伯维和辉瑞以GnRH抑制剂进入女性健康治疗领域外,拜耳无疑是目前女性健康领域的领导者,目前主要已经上市的产品为Visanne(dienogest),是一款选择性孕激素受体激动剂。2012年10月,拜耳和Evotec结成战略研究联盟,目标是在5年内确定3种用于非性激素治疗子宫内膜异位症的小分子临床候选药物。

目前进展最快的是P2X3受体拮抗剂——Eliapixant。P2X3受体是嘌呤类受体家族中的配体门控离子通道。研究显示,P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化(hyper-sensitization)有关。损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地咳嗽。

此外P2X3受体还特异性表达在初级感受神经元上,其高表达和激活可以导致慢性疼痛模型动物的痛觉敏化,对生理性和病理性痛觉调节产生变化。在患有子宫内膜异位症的女性中,异位子宫内膜中P2X3受体的表达升高。P2X3受体拮抗剂的递送减少了外周痛觉。并且对外周疼痛的作用也转化为子宫内膜异位症女性的疾病相关疼痛途径在内的内脏疼痛。

P2X3受体在感觉器官的作用

P2X3受体拮抗剂越来越收到关注,主要竞争对手是MSD的Gefapixant,在2022年1月20日已经获得日本厚生劳动省(MHLW)批准用于难治性慢性咳嗽的治疗,但这一适应症遭到美国FDA的拒绝。

从公布出来的公告看可能还是与安全性有关,开发P2X3受体拮抗剂的一个主要问题是脱靶效应,特别是与阻断P2X2/3受体异三聚体相关的味觉变化。含P2X3亚基的受体主要在外周感觉神经元上表达,P2X2受体主要在交感神经元上表达,而P2X3和 P2X2受体在支配舌头的神经纤维上表达由于单独阻断P2X3受体同源三聚体可以达到抗伤害功效,并且P2X3和P2X2/3受体的非选择性阻断导致人类味觉感知的变化,因此开发高选择性P2X3受体拮抗剂是其潜在的长期安全和有效的临床使用的关键。

除此之外,拜耳还有其他针对EMs的三个产品处于I期阶段,从目前公布的靶点看来,都在探寻非激素相关的靶点。

拜耳用于EMs开发处于临床阶段的药物

03 分拆后的欧加隆扩充管线

女性健康药物经常成为制药公司撤资的领域,之前不涉及女性健康管线的公司,大多通过收购或者合作来进行布局,包括此前的艾伯维和拜耳等。虽然在过去的几年也有不少专注于女性健康的小型生物制药公司上市,但欧加隆从默沙东重新单独拆分运营和上市还是备受关注,其分拆后业务上主要涉及女性健康、经典品牌医院和零售业务等。

2021年11月,欧加隆宣布以高达约9.54亿美元收购Forendo制药,这是自分拆以来的第三项女性健康交易。主要是获得用于EMs的处于临床II期开发的化合物FOR-6219,是17β-羟类固醇脱氢酶1型(HSD17β1)抑制剂,旨在抑制离体子宫内膜异位症病灶中低效雌酮向高效雌二醇的转化,称为内分泌学机制,雌二醇是导致子宫内膜异位病变扩散并导致疼痛的原因。与目前药物治疗以系统性降低雌激素的方案不同,具有在靶组织中局部发挥作用而不影响全身激素水平的潜在能力,可能可以作为子宫内膜异位症的长期治疗方案。

I期试验结果显示,在Ia期,FOR-6219单次给药从2mg到75mg,多次给药至150mg,每天两次,在绝经后妇女中均显示安全性良好和耐受。药代动力学结果与剂量成正比,并在3天内血药达到稳态,16-18小时的半衰期为每日一次给药提供可能。在Ib期36名绝经前健康女性在月经增生期FOR-6219给药14天,观察到这些绝经前妇女经历了持续正常的排卵月经周期——显示全身雌激素没有受到影响。

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