从瑞德西韦到Molnupiravir 核苷类口服新冠药物还有什么期待?

来源: 医药魔方  2022-01-17 A- A+

2021年12月26日,医学顶级期刊《新英格兰医学杂志(NEJM)》再次发布了瑞德西韦的最新临床数据,在有症状且疾病进展高风险的未住院COVID-19患者中,瑞德西韦相较于安慰剂,能够将住院或死亡风险降低87%。

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而早在2020年疫情爆发之初,被誉为“人民的希望”的瑞德西韦就曾凭借在COVID-19住院患者中显示的疗效,先后获得美国、欧洲和日本等紧急授权或完全批准。根据NEJM上发表的另一项瑞德西韦临床研究(ACTT-1),对于住院患者,与安慰剂相比,瑞德西韦展示出了一致性的、具有临床意义的患者获益,且患者的恢复时间更短。

如今,新数据的发表意味着瑞德西韦已在不同病程患者群体中验证其疗效,尤其是针对未住院的高风险新冠患者,瑞德西韦近90%的住院/死亡风险降低效果堪比辉瑞的口服小分子药物Paxlovid。值得注意的是,在这项研究中,88%(92/104)的临床中心位于美国本土,94.5%(531/562)的入组患者居住在美国,在一定程度上都保证了高质量的临床设计和数据可靠性。

不过,目前瑞德西韦的临床运用尚被限定在中重度住院或需要补充氧气的患者群体,且需要通过静脉输注,存在一定不便。那么,能否基于瑞德西韦研发出便携的口服类药物呢?

首先,我们先来看一下瑞德西韦它的作用机制。瑞德西韦是一种前药,在细胞内转化成活性的三磷酸形式,作为核苷酸类似物被RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)作为底物使用,插入到正在延长的RNA链中,阻断RdRp的复制。冷冻电镜结构也显示,双链RNA模板占据RdRp的中心,而瑞德西韦共价插入引物链,终止引物链的延伸。

RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp),也称RNA复制酶,是一种催化RNA从RNA模板复制的酶,可以辅助合成病毒RNA,以及切割RNA的核糖核酸内切酶,在病毒复制过程中起决定性作用。具体来说,它主要催化跟给定RNA模板互补的RNA链的合成。除呼肠孤病毒等病毒外,许多RNA病毒的基因组是单链RNA(ssRNA),分为正义和负义ssRNA病毒。无论哪种RNA基因组,RdRp是大多数含有RNA的病毒基因组中的必需蛋白质,包括新冠病毒SARS-CoV-2。

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瑞德西韦之后,全球多个研发团队也投入到了核苷类口服药物的开发工作中,在抑制RdRp这条路已经走通的情况下,找寻更有效、低毒的COVID-19疗法,更重要的是,解决这类抗病毒药物的可及性,满足更广泛的普及使用需求,最终与疫苗的全民免疫屏障进行配合,终结这场“旷日持久”的新冠疫情全球大流行。

我们在此进行简单梳理,汇总这一领域已取得的突破性进展以及还有那些期待。

Molnupiravir:全球首个口服小分子新冠药物

2021年11月,英国药品和保健产品监管局(MHRA)率先批准Molnupiravir(MK-4482、EIDD-2801)上市,用于治疗重症和住院风险较高的轻至中度COVID-19成人患者,Molnupiravir成为全球首个获批的口服新冠药物。12月,美国食品药品监督管理局(FDA)也授予该药物紧急使用授权(EUA)。

Molnupiravir目前由默沙东和Ridgeback共同开发,是埃默里大学下属的非营利组织DRIVE(Drug Innovations at Emory)发现的一款核苷类似物,在多个临床前的SARS-CoV-2病毒感染预防、治疗和预防传播模型中均显示了活性。

Molnupiravir的获批主要基于III期MOVe-OUT研究中期分析的积极结果。中期数据显示,Molnupiravir和安慰剂组在29天内的住院/死亡比例分别为7.3%和14.1%,住院和死亡风险相对降低了50%。然而,更新的全组最终数据显示,Molnupiravir仅将住院和死亡风险降低了30%。这样的有效性数据,难免降低了民众对于Molnupiravir对抗COVID-19的信心。

另一方面,虽然Molnupiravir与瑞德西韦都是前药,通过在细胞中转化为三磷酸形式的核苷酸类似物起作用,但是Molnupiravir在机理上并不是插入正在复制的RNA直接阻断RNA延伸,而是在病毒的遗传密码中作为错误碱基插入,随着突变的积累引起翻译提前终止才能最终阻断病毒的复制。也因为这个机制,Molnupiravir被认为具有潜在遗传毒性风险,其体外致突变性检测(Ames)实验结果呈阳性。另外Molnupiravir通过诱发“致命突变”的机制抑制病毒复制,理论上具有增加病毒突变的可能性,从而降低疫苗和药物的有效性,在临床研究中发现与安慰剂相比,接受Molnupiravir治疗的受试者体内的病毒更容易被检测到序列突变。

不过在新冠疫情日益严峻的今天,Molnupiravir的口服便利性仍使其具备了参与全球抗疫的强有力优势。那么除此之外,核苷类口服药物还有哪些可以承载对抗COVID-19的“人民希望”?

VV116:首个获得使用授权的国产口服新冠药物

根据医药魔方数据,旨在抑制RdRp并开展新型冠状病毒感染相关研究的药物非常少。法维拉韦曾在早期和小型Ⅲ临床研究中显示积极疗效,但在大型临床验证(PRESECO)中未达到预期主要终点。作为核苷类药物,临床在研的用于治疗新冠的药物就更少了。

最近,一款代号为VV116的核苷类口服药异军突起,燃起了该类型药物在新冠治疗中的新希望。2021年12月,VV116在乌兹别克斯坦获得使用授权,由此成为全球第三款口服新冠小分子药物。

VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、旺山旺水生物医药有限公司等多家机构联合开发。2021年9月,君实生物与旺山旺水达成合作协议之后共同承担VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。据媒体报道,VV116目前正在准备II、III期国际多中心临床。

目前,VV116在中国和乌兹别克斯坦进行的临床试验尚未披露数据,但是能够获得使用授权,也从侧面说明该药物已在临床试验中呈显出积极信号。特别是瑞德西韦在有症状、未住院早期患者中的有效数字公布之后,VV116的有效数据更加令人期待。

从结构上看,VV116也是瑞德西韦的衍生物。根据Cell Research发表的VV116的发现历程,研究人员验证了瑞德西韦(RDV)及其母体核苷(GS-441524)对SARS-CoV-2复制的抑制作用,并且确认了GS-441524比RDV更强的病毒复制抑制。因此,研究人员在GS-441524不同位点引进修饰性基团(卤素、羟基或氰基)对其进行改造,以提高对SARS-CoV-2的成药性,特别是口服给药性的可能性。

首先,在7位引入常用的代谢封闭元素氘,避免因双键氧化或三嗪开环而引起的酶促降解作用。氘的引入确实得到了增强的抗病毒活性化合物,但也导致了较差水溶性和脂溶性以及大鼠的口服生物利用度低等问题。因此,研究人员为了提高口服生物利用度,通过在核糖片段的2'-、3'-和5'-位置引入单酯、二酯和三酯来设计几种酯前药,并检测相关化合物PK特性。通过一系列理化参数、稳定性、PK特性、生物利用度等数据的检测,最终确定VV116。

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从作用机制上讲,VV116与瑞德西韦相似,都是前药设计,其口服吸收后迅速代谢为母体核苷(VV116核苷116-N1),该核苷在体内组织能够广泛分布。116-N1随后转化为与瑞德西韦相似的氘代的三磷酸形式核苷酸类似物,插入到正在延长的RNA链中,阻断RdRp的复制。目前,Ames试验和微核试验也证实VV116无致突变作用。

VV116的临床有效性在临床前数据中有所反映。文献数据显示,瑞德西韦和GS-441524(瑞德西韦的母体核苷)在2μM时具有相似且强大的SARS-CoV-2抗病毒效力,能够将复制抑制在定量限以下(LLOQ:虚线代表检测下限)。10μM时,GS-441524能够清除GHB-03021病毒的HtAEC培养物,治疗停止5天后没有观察到反弹。

EIDD-1931是Molnupiravir(EIDD-2801)的母体核苷。10μM时,EIDD-1931在HtAEC培养物中产生明显的抗病毒作用,而低浓度下抑制作用消失。

总的来说,临床前数据显示了瑞德西韦和GS-441524相似(2μM)的病毒抑制功效,GS-441524优于EIDD-1931的抑制功效。VV116的临床前数据也间接验证了GS-441524的优效性。

VV116的半数最大有效浓度(EC50)约是瑞德西韦的1/5,具有更好的抑制作用。VV116母体核苷(X1:氘代GS-441524)与GS-441524具有略优的EC50趋势,以及更好的安全性指数(SI)。

此外,PK结果显示了VV116具有高口服生物利用度,在大鼠和狗中分别达到80%和90%。在临床前感染后的动物模型中,给予VV116相较于Molnupiravir(EIDD-2801)在小鼠肺组织中的病毒RNA水平和传染性病毒滴度方面也显示优势潜力。VV116呈现剂量依赖性减少肺部病毒RNA拷贝和病毒滴度,100mpk的VV116能够将病毒滴度降低到检测限以下,达到与Molnupiravir(EIDD-2801)250mpk相当的水平。

当然,VV116最终的COVID-19有效性仍待临床研究确证。不过,就药物作用机制和临床前数据而言,VV116相较于Molnupiravir在相同剂量下具有更好的病毒抑制作用;同时VV116也不存在致突变作用。相较于注射使用的瑞德西韦,VV116可能会具有相似或略优的临床潜力,而口服便利性将成为它“青出于蓝而胜于蓝”的关键。

总结

COVID-19全球大流行已经持续两年多,正常生活秩序和医疗体系备受挑战。疫苗、抗体、小分子药物已悉数在抗疫舞台上亮相。辉瑞3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid的上市,成为人类战胜COVID-19的强大武器,特别是其口服便利性和院外使用。然而,Paxlovid也并不是完美的,仍有一些缺陷需要克服。

Paxlovid为nirmatrelvir和利托那韦的共包装制剂,而利托那韦的存在主要是为了改善nirmatrelvir的代谢,增强疗效。因此,服用Paxlovid期间,利托那韦也会对其他药物的肝代谢产生影响。同时,与包括镇静催眠药、抗心律失常药或麦角生物碱制剂等几类药物的共同给药可能导致潜在的严重和/或危及生命的不良事件,在利托那韦上市文件中被FDA加入黑框警告。即便如此,Paxlovid预计也将成为2022最畅销的药物,销售额预测将达到240亿美元。

另一方面,新冠病毒仍在不断变异,奥密克戎(Omicron)变异株的出现再次创造感染病例新高。不过,似乎有迹象表明奥密克戎导致更低的住院和疾病严重程度,但一切尚未定论。我们仍然需要更多的“武器”对抗可能的各种变异毒株。庆幸的是,瑞德西韦、Molnupiravir、GS-441524(瑞德西韦的母体核苷/VV116核苷的非氘代结构)和nirmatrelvir等仍然保留对抗奥密克戎的体外活性,与它们对 Alpha、Beta、Gamma和Delta处于相似的水平。

此次,瑞德西韦针对有症状、未住院且存在疾病进展高风险的Covid-19患者临床数据登《新英格兰医学杂志(NEJM)》,特别是将住院或死亡风险降低87%有效性数字,也让人对同为核苷类药物的VV116多了一份信心。让我们持续关注该药物后续的临床研究表现。

参考文献:

1. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients. DOI:10.1056/NEJMoa2116846

2. RNA-dependent RNA polymerase, RdRP, a promising therapeutic target for cancer and potentially COVID-19. Cancer Science. 2020;111:3976–3984

3. Structuralbasis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 byremdesivir. Science. 2020 Jun 26;368(6498):1499-1504.

4. 默沙东公布新冠口服药Molnupiravir最新结果,有效率大幅下降。医药魔方

5. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Research (2021) 31:1212–1214

6. A robust SARS-CoV-2 replication model in primary human epithelial cells at the airliquid interface to assess antiviral agents. Antiviral Research 192 (2021)105122

7. U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research FDA Briefing Document Antimicrobial Drugs Advisory Committee Meeting. https://www.fda.gov/media/154418/download

8. Center for Drug Evaluation and Research Antimicrobial Drugs Advisory Committee Meeting Briefing Document. https://www.fda.gov/media/154421/download

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