掘金超重/肥胖药物市场 GLP-1受体激动剂当仁不让

来源:CPhI制药在线  2021-12-02 A- A+

随着经济的快速发展,我国居民在饮食结构、生活环境及习惯的改变等多重因素作用下,超重/肥胖人群数量日益攀升,据不完全统计,2020年我国仅肥胖人数量就高达 2.2 亿人。

需要注意的是,超重和肥胖的诊断标准还有所不同。我国成年人超重和肥胖症预防控制指南推荐分类标准为:BMI≥24kg/m2,为超重;BMI≥28kg/m2为肥胖。BMI(即体重指数)=体重/身高 2(kg/m2)。

超重和肥胖会对集体造成严重后果,如心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾病以及子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌等。随着人们健康意识的提高,以及对苗条身材的追求,超重和肥胖药物市场也算得上是一个黄金赛道。

据insight数据库,国内获批用于超重和肥胖的药物有限,包括芬氟拉明、马吲哚 、西布曲明、氯卡色林和奥利司他。其中芬氟拉明是一种苯丙胺类食欲抑制药,具有较弱的兴奋中枢的作用,可使血压下降,同时具有降低血糖、胆固醇、三酰甘油、血浆总脂质的作用,临床上用于单纯性肥胖及伴有糖尿病、高血压、焦虑症、心血管疾病的肥胖患者。马吲哚也是一种食欲抑制剂,适用于治疗非器质性单纯性肥胖症,以辅助控制饮食及运动疗法的减肥作用,不过该药长期服用会产生依赖性,已被纳入第一类精神药品。西布曲明是一种中枢性减肥药,通过抑制体内去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等递质的再摄取,从而起到抑制食欲,减少食物摄入来达到减肥的目的,但因会增加严重心脑血管风险,西布曲明已被禁用。氯卡色林是一种5-HT2C 受体激动剂,可增加人的饱腹感,减少进食,用作肥胖或合并至少1项体重相关并发症的超重的成人在低热量饮食和运动基础上的辅助治疗,但由于用于肥胖患者的体重管理可能会导致癌症风险增高,该药被要求撤市。奥利司他是一种脂肪酶抑制剂类减肥药,仅作用于胃肠道,通过抑制胃肠道的脂肪酶,阻止三酰甘油水解为游离脂肪酸和单酰基甘油酯,减少肠腔黏膜对膳食中脂肪(三酰甘油)的吸收,促使脂肪排除体外。与芬氟拉明等食欲抑制剂相比,奥利司他被认为是安全的一款减肥药,据公开资料2017年、2018年和2019年其在公立医院和零售药店的销售额分别为3.3亿元、4.9和8.5亿元。不过,奥利司他减重效果不及近几年上市的Qsymia(盐酸芬特明/托吡酯复方胶囊)等食欲抑制剂,而且因自身作用机制而导致的油性斑点、胃肠排气增多等消化道不良反应也限制了其临床应用。

胰高血糖素样肽-1( GLP-1)受体激动剂是近几年上市的一类新型降糖药。降糖的同时, GLP-1受体激动剂还具有减轻体重、降低血压,保护心血管和肾脏等作用。目前全球已批准多款GLP-1受体激动剂被批准用于治疗糖尿病,但仅利拉鲁肽在国外被批准用于治疗肥胖。

目前,国内已有多款GLP-1受体激动剂被开发用于超重/肥胖,详见下表。其中贝那鲁肽、Tirzepatide、利拉鲁肽和司美鲁肽进展较快,处于3期临床。从作用靶点来看,部分在研药物除靶点GLP-1R,还作用于其他靶点。从药品类别来看,除了传统的多肽,还出现了单抗、非抗体类融合蛋白。依从性上,仁会生物的贝那鲁肽一天需注射三次,华东医药、万邦生化等的利拉鲁肽需一天注射一次,诺和诺德、礼来制药、信达生物、勃林格殷格翰、先为达生物的产品一周需注射一次,恒瑞医药的SHR-2042口服给药。整体来看,恒瑞医药的SHR-2042在依从性上更占优势,但其进展却较缓慢。

IBI-362(OXM3)是一种源自肠道中前胰高血糖素基因转录后加工的一种天然肽类似物。与天然肽类似,OXM3 结合并激活GLP-1R和胰高血糖素受体(GCGR)。该药是一种长效分子,每周注射一次,在早期临床试验中已显示出有效的控制血糖及减轻受试者体重方面的作用。

BI456906源自天然肠道激素胃泌酸调节素,可激活对控制代谢功能至关重要的 GLP-1和胰高血糖素受体(GCG),2011年勃林格殷格翰从Zealand获得授权。

Cagrilintide是诺和诺德在研的一款胰淀素类似物,此前已在2期临床试验中证明对肥胖症治疗有效。

PB-119 是在艾塞那肽基础上进行聚乙二醇化修饰,延长药物半衰期、最终实现一周一次皮下注射给药即可平稳有效控制血糖水平。

TG103是创新型长效重组人源GLP-1 Fc融合蛋白。基于hyFc融合蛋白长效平台技术,TG103分子设计具有延长GLP-1在体内的半衰期的特点。现有实验资料显示,TG103可实现每周一次或每两周一次的皮下给药,从而很大程度上改善患者的依从性。

而且,为了加速这些GLP-1R激动剂的开发,国内外药企达成了数项合作。例如2018年12月,石药集团百克(山东)生物制药有限公司与天境生物科技(上海)有限公司订立协议,获得TG103在中国(不包括中国香港、中国澳门及中国台湾)所有适应症的开发与商业化授权。2019年8月 ,信达与礼来达成战略合作, 共同推进 OXM3在中国的开发和商业化。期待,未来随着企业的努力,可以有更好的超重/减肥药获批上市。

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