下一代“合成致死” ATR抑制剂研发正盛

来源: 新浪医药新闻  2021-11-12 A- A+

近日,英派药业宣布公司ATR抑制剂IMP9064获得美国食品药品监督管理局(FDA)I/II期临床研究许可,这是英派药业ATR抑制剂首次进入临床试验阶段。ATR是ATM突变的合成致死靶点,被认为是继PARP后最有希望的合成致死靶点之一,目前全球已有多款ATR抑制剂处于临床Ⅱ期。

01 ATR靶点简介

ATR全称共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related),由2644个氨基酸组成,是一种在DNA损伤后能够激活细胞应答,进而阻滞细胞周期进程并稳定复制叉及修复DNA,从而回避细胞凋亡的重要激酶。当细胞内DNA复制压力、DNA损伤产生时,ATR被募集至DNA损伤部位,多种蛋白参与调控ATR的激活。当ATR激活后,可通过多种信号调控细胞生物过程,包括细胞周期阻滞、抑制复制起点、促进脱氧核苷酸合成、启动复制叉以及修复DNA双链断裂。

图:ATR通路

由于肿瘤细胞的多种DNA修复通路存在缺陷,因此相对于正常细胞,肿瘤细胞更依赖ATR修复通路并对ATR抑制剂更加敏感。“合成致死”是指在肿瘤细胞中,由于一个通路发生突变导致的缺陷,使得肿瘤细胞比正常细胞更依赖另一个互补的通路,因此抑制互补通路就会对肿瘤细胞造成“合成致死”。而正常细胞由于还有一个通路是正常的,因此不会在药物抑制下死亡。研究发现,ATR是部分突变的合成致死靶点,如ATM缺失的肿瘤细胞对于ATR抑制剂更加敏感,而X线交错互补修复基因Ⅰ的缺失也会导致肿瘤细胞对ATR抑制作用更加敏感。因此,ATR抑制剂凭借选择性影响肿瘤细胞、而对正常细胞干扰较少的特点,有望成为肿瘤治疗的优异潜在药物。

图:合成致死示意图

02 ATR抑制剂一览

作为继PARP抑制剂后最有前景的“合成致死”疗法,ATR抑制剂吸引了一批跨国巨头布局,包括默克、拜耳、阿斯利康等,其中默克公司的Berzosertib临床进展居前,目前处于临床Ⅱ期。国内布局ATR抑制剂的企业较少,英派药业的IMP9064于10月29日获FDA的I/II期临床研究许可,获NMPA开展临床的ATR抑制剂包括默克的Berzosertib、拜耳的BAY1895344和石家庄智康弘仁新药的一款ATR抑制剂,均处于临床Ⅰ期。

(1)Berzosertib(VX-970,M6620)是默克公司研发的一款首创、强效、选择性ATR抑制剂,目前处于临床Ⅱ期。2021年4月12日,默克公布了一项Berzosertib的Ⅱ期临床试验结果,在复发性小细胞肺癌中,Berzosertib联合化疗药物拓扑替康治疗的客观缓解率达36%,铂敏感和铂耐药患者均观察到缓解。中位缓解持续时间(DoR)达6.4个月,中位无进展生存期(PFS)达4.8个月,中位总生存期达8.5个月。安全性方面,最常见的3级或4级AE为淋巴细胞减少(69.2%)、血小板减少(57.7%)、贫血(53.8%)和中心粒细胞减少(15.4%),大多数AE归因于拓扑替康。

此外,2020年,默克在《柳叶刀》杂志上公布了一项Berzosertib联用吉西他滨治疗晚期卵巢癌患者的临床试验结果。数据显示,Berzosertib联合吉西他滨组的mPFS为22.9周,而吉西他滨单药组的mPFS仅14.7周。安全性方面,联合用药组的不良事件明显高于单药组,3-4级TRAE包括中性粒细胞计数降低(47%vs39%)和血小板计数降低(24%vs6%),联合用药组的一名患者因肺炎死亡。总的来说,Berzosertib联合吉西他滨治疗卵巢癌展现出无进展生存期的明显改善,但安全性仍须进一步观察。

图:Berzosertib化学结构

(2)Ceralasertib(AZD6738)是阿斯利康研发的一款选择性ATR抑制剂,IC50为1nM。在p53或ATM缺失的细胞中,Ceralasertib治疗引起复制叉停止和未修复DNA损伤的积累,导致有丝分裂障碍,从而使肿瘤细胞死亡。

在2021年5月,阿斯利康在《Clinical Caner Research》发布了Ceralasertib联用紫杉醇的Ⅰ期临床试验结果。试验纳入57名肿瘤患者,包括15例胃癌、4例肉瘤、3例结肠癌、1例神经内分泌瘤及33名经PD-(L)1抑制剂治疗后进展的黑色素瘤患者。试验结果显示,Ceralasertib联用紫杉醇治疗的总ORR达22.6%,其中黑色素瘤亚组实现33.3%的客观缓解率,mPFS达3.6个月,mDoR达9.9个月,mOS达7.4个月。

不良反应方面,常见的不良反应包括中性粒细胞减少(68%)、贫血(44%)和血小板减少(37%)。总的来说,Ceralasertib安全性可控,且随着治疗的推进,患者肿瘤组织的PD-(L)1表达逐渐增加,这说明ATR抑制剂有望使PD-L1治疗无应答的患者转换为PD-L1高表达的患者。在未来的研究中,与免疫检查点抑制剂的联用或许是ATR抑制剂的重要方向。

图:AZD6738化学结构

(3)BAY1895344是一款由拜耳研发的高效的、高选择性地口服ATR抑制剂,IC50为7nM,目前处于临床Ⅰ期。2020年,在《Cancer Discovery》杂志上,拜耳披露了BAY1895344的早期临床数据,试验纳入22名晚期实体瘤患者,ORR达18.18%(4/22),DCR达54.54%(12/22),mDoR达315.5天,应答者均有ATM蛋白丢失或ATM突变。安全性方面,常见的TRAE为贫血(81.8%,全部为3级)、中性粒细胞减少症(72.7%,3/4级达54.5%)和血小板减少症(45.5%,3/4级达18.2%)。总的来说,BAY1895344对于ATM突变的实体瘤具有较好的抗肿瘤活性。

图:BAY1895344化学结构

(4)英派药业专注于合成致死作用机制,公司产品管线包括PARP抑制剂、Wee1抑制剂以及多个其他DDR靶点抑制剂。IMP9064是公司自主研发的ATR抑制剂,临床前数据显示,IMP9064对ATR具有高抑制活性,相比于其他激酶也展示了高选择性;同时,IMP9064在ATM缺陷型细胞系和移植瘤模型中都显示了强抗肿瘤活性,体内活性比同类产品高,具有获得更宽的治疗窗口、以及单药长期用药和联合用药的潜力。2021年10月29日,英派药业宣布IMP9064获得美国食品药品监督管理局(FDA)I/II期临床研究许可。

03 小结

ATR抑制剂被认为是继PARP抑制剂后最有希望的合成致死靶点之一,为ATM突变患者新的治疗药物。目前全球尚无ATR抑制剂获批上市,默克、阿斯利康、Repare Therapeutics等企业的ATR抑制剂临床进展居前,目前处于Ⅱ期临床。根据目前披露的临床数据,ATR抑制剂安全性可控,且对实体瘤展示出良好的抗肿瘤活性,未来前景十分广阔。国内布局ATR抑制剂的企业较少,英派药业的IMP9064近日获FDA批准开展临床试验,此外,默克和拜耳的ATR抑制剂获NMPA批准,目前均处于Ⅰ期临床。

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