罕见病系列之卡尔曼综合征(Kallmann Syndrome)

来源: 药渡  2021-10-17 A- A+

PART01.概述

卡尔曼综合征(Kallmann Syndrome, KS)是一种以促性腺激素功能减退和嗅觉减退或缺失为特征的疾病,是特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)的一种亚型,占IHH的60%。患者体内的睾酮、雌二醇、黄体生成素(LH)和促卵泡激素等性激素水平较低,黄体生成素、促卵泡激素和雌二醇之间的相互作用也受到干扰。

作为一种遗传性疾病,有多个基因与该综合征有关。它们位于不同的染色体上,具有不同的遗传模式。临床表现为第二性征不发育和配子生成障碍,以及嗅觉障碍。男性患者可表现为小睾丸、无精子发生、男性第二性征发育差、无胡须喉结、睾酮分泌减少。女性可能有青春期初期发育,如阴毛生长和乳房发育,但这种情况会停止,不会自发出现初潮[1]。此外还可能伴有眼球镜像运动、腭裂、肾脏发育不全等其他疾病。

卡尔曼综合征多累及男性,发病率男性为1:10000,女性为1/50000-1/60000,男女比例大致为5:1,大多数病例呈散发性[2]。2018年5月11日,国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》,卡尔曼综合征被收录其中。

PART02.病因

在胎儿发育过程中,位于嗅上皮的GnRH(促性腺激素释放激素)神经元需要通过嗅束才能迁徙到下丘脑部位,发挥正常的生理作用。由于嗅球和嗅束发育障碍,导致GnRH神经元不能够迁徙到下丘脑区域,导致下丘脑区域 GnRH 神经元缺乏,不能启动性腺轴的功能。

卡尔曼综合征具有很强的临床表型异质性和遗传异质性。除了性腺发育不良和先天性嗅觉缺失或减退之外,不同基因型所对应的表型也不尽相同,即使同一基因突变所致的表型也有可能不相同。目前已明确多种基因突变可导致卡尔曼综合征,如 KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2、CHD7等。其中,KAL1突变以X染色体隐性遗传为主,而FGFR1 和 PROKR2 突变以常染色体显性遗传为主。

PART03.治疗

目前卡尔曼综合征患者需要通过长期用药替代治疗以维持第二性征与身体内激素稳态,提高生活质量。该病早期的明确诊断对正确治疗至为关键,年龄越大疗效越差。对于完全或者部分性嗅觉丧失的患者,目前尚无有效的治疗方法。现有治疗手段主要针对性腺功能减退开展。

对于男性卡尔曼患者,治疗方案主要有睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化,使患者能够完成正常性生活和射精,但不能产生精子;促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子;脉冲式 GnRH 治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。

对女性卡尔曼患者,无生育需求时,予周期性雌孕激素联合替代治疗,促进第二性征发育。有生育需求时,可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。

· 戈那瑞林(Gonadorelin)

戈那瑞林为人工合成的促性腺激素释放素,是一种十肽激素类GnRHR激动剂。我国于1996年首次批准马鞍山丰原制药有限公司的注射用戈那瑞林上市(H10960063、H10960064),用于鉴别诊断男性或女性由于下丘脑或垂体功能低下所引起的生育障碍,性腺萎缩性的性腺功能不足、乳溢性闭经、原发和继发性闭经、绝经和早熟绝经、垂体肿瘤,垂体的器官损伤和事实上的下丘脑功能障碍等,具有促垂体性腺激素释放的功能。药渡网显示,马鞍山丰原制药有限公司的注射用戈那瑞林为全国独家上市产品,该产品国内尚无其他任何注册。

图2 注射用戈那瑞林国内批准(药渡网)

· 注射用绒促性素

注射用绒促性素为一种促性腺激素药。对女性能促进和维持黄体功能,使黄体合成孕激素。可促进卵泡生成和成熟.并可模拟生理性的促黄体生成素的高峰而促发排卵。对男性能使垂体功能不足者的睾丸产生雄激素,促使睾丸下降和男性第二性征的发育。

在我国被批准用于治疗垂体功能低下所致的男性不育、垂体促性腺激素不足所致的女性无排卵性不孕症等疾病。我国目前有丽珠集团丽珠制药厂、马鞍山丰原制药、沈阳光大制药、广东星昊药业等14家药品生产企业,共计49条批准文号。

· GnRH脉冲疗法[4]

根据《2016 促性腺激素释放素(GnRH)脉冲治疗专家共识(草案)》,GnRH脉冲治疗是利用人工智能控制的微型GnRH输入装置,通过脉冲皮下注射GnRH类似物的方式,模拟下丘脑GnRH生理性脉冲分泌模式,从而达到有效刺激垂体分泌促性腺激素,进而促使性腺发育,分泌性激素及配子生成,获得生育能力的方法。GnRH脉冲泵由四个部分构成:含有微电子芯片的人工智能控制系统、电池驱动的机械泵系统、储药器、与之相连的皮下输注装置。输液管前端可埋入患者的皮下,在工作状态下,泵机械系统接收控制系统的指令,驱动储药器内的活塞,按预定设置将GnRH类似物通过输液管输入皮下。

GnRH脉冲治疗的临床应用始于1982年,主要用于IHH的治疗。同期,国产GnRH脉冲泵即被研制并试用于临床。受技术条件限制,在临床上无法推广使用。21世纪初,具备微型马达技术和特殊研发的人工智能控制系统的新型脉冲泵体积明显缩小,并能定时定量输注;频率与剂量可调;脉冲输注迅捷精准;操作方便,安全性高。

目前我国批准上市三款激素注射泵可用于促性腺激素释放激素(GnRH)的皮下注射使用。

PART04.小结

多数罕见病是危及生命的慢性、严重性、遗传疾病,目前最常见的遗传病分别是常染色体显性遗传病、常染色体阴性遗传病和X连锁阴性遗传病。大多数罕见病发病于生命的早期阶段,可以通过婚前、孕前、产前筛查进行预防。

全球近7000种罕见病中的大部分仍然缺乏有效的治疗方法。美国已批准600余种罕见病药品,欧盟批准100余种[5]。相对于欧美,我国人口基数庞大,罕见病发病人数相对更多,但患者可选药品相对欧美地区更少,治疗费用更高。2018年5月,国家卫生健康委员等5部门联合公布中国《第一批罕见病目录》,目录收录121种罕见病,已在我国上市且有适应症的有50多种。从市场角度看,罕见病用药市场还是一块大蛋糕,特别是在国家鼓励新药创新等利好政策持续落地的背景下,新药研发仍然有广大的发展空间。

参考文献

[1] Marie Alnæs, Knut Olav Melle. Kallmann syndrome[J]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2019: 139(17).

[2] 王立芝。卡尔曼(Kallmann)综合征-家系报道[J].重庆医学,2009,38(16):2134-2135.

[3] 刘梦莹。卡尔曼综合征的遗传学研究[D],2013.

[4] 促性腺激素释放素(GnRH)脉冲治疗专家共识(草案),2016。

[5] 唐彦, 李建涛, 梅丹,等。罕见病药品预算影响分析研究进展[J]. 中国药学杂志. 2020, 55(9):704-708.

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