实力靶点B7-H3:免疫新秀 锋芒渐露

来源: 医药魔方  2021-10-14 A- A+

近日,天境生物宣布依布妥组单抗与Keytruda(帕博利珠单抗)联合治疗实体瘤的II期临床试验申请获NMPA受理,标志着国内首款B7-H3(也称CD276)药物将开启临床研究。

B7家族成员是免疫治疗的热门靶点,被大家广泛知晓的PD-L1其实就是B7家族成员,也被称作B7-H1或CD274。围绕PD-L1(B7-H1)/PD-1开发的肿瘤免疫治疗药物无论在疾病治疗还是商业前景上,都取得了令人瞩目的成绩,造就了一个数百亿美元的药物市场。如今,随着多款B7-H3药物的临床数据披露,B7-H3作为免疫新靶点逐渐显露出夺人气势。

B7-H3:值得关注的免疫新秀

在免疫反应过程中,天然T细胞与其T细胞受体 (TCR)结合,与抗原呈递细胞表达的MHC和肽的复合物相互作用,成为T细胞激活的第一级信号。然而,这种作用并不能完全激活T细胞,需要共刺激分子相互作用的第二级信号参与,从而完全激活T细胞[1]

B7家族蛋白已被证明参与调节T细胞反应。至今已经发现10余种B7蛋白分子,根据其在T细胞激活过程中转导的信号和功能分为三类:I) 共刺激;II) 共抑制;III) 共刺激/抑制。B7家族蛋白在免疫反应方面也表现出正向和负向的调节功能,成为调节抗肿瘤免疫反应的共抑制或共刺激配体[2]

B7家族的免疫检查点分子及其受体,共刺激和共抑制受体分别用 (+)和 (-) 标记(参考文献[3])

不同的B7分子在调节免疫细胞反应时产生正负不同的共刺激信号,如上图中B7-H1/PD-1、CD80/CTLA4,CD86/CTLA4,如果产生抑制信号,就有利于肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视。基于该机制开发的靶向PD-1/L1或 CTLA4 的抑制剂已经在临床中得到确切验证,在多种肿瘤类型中表现了显著和持久的治疗反应,在过去十年中彻底改变了癌症的治疗格局。

B7-H3(CD276)是一种I型跨膜蛋白,属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员,其配体尚不明确。2001年,B7-H3首次被发现并确定为B7家族成员;同时,也证实了B7-H3与其他家族成员存在20%-27%相似性[4]。B7-H3蛋白由染色体15q24基因编码,结构上包括涵盖胞外域、跨膜域和短胞内域在内的316个氨基酸组成。B7-H3蛋白胞内结构域很短,尚无已知的信号基序。此外,由于外显子重复,人B7-H3蛋白包含一对或两对相同的胞外结构域造成了两种亚型:2IgB7-H3由一对免疫球蛋白可变区(IgV)样和免疫球蛋白恒定区(IgC)样胞外结构域组成;4IgB7-H3包含两对相同的IgV样和IgC样胞外结构域,也是人类细胞中的主要亚型[5]

B7-H3蛋白结构(参考文献[5])

在B7-H3发现早期,主要是被证明作为共刺激受体,促进CD4+和CD8+T细胞的增殖,诱导细胞毒性T细胞,并在T细胞受体信号传导的情况下选择性地刺激干扰素γ (IFN-γ) 而产生免疫刺激功能[4,6]。随着研究的深入,更多的证据表明B7-H3在免疫细胞中主要发挥共抑制作用,有利于肿瘤细胞逃避免疫监视。因此,B7-H3的过度表达与肿瘤患者的不良预后以及体外模型中肿瘤的侵袭和转移潜力有关,这也就拓展了和证实了B7-H3在肿瘤治疗中的作用[1,7-10]

从分子机制上说,尽管B7-H3蛋白的胞内结构域很短,尚未发现已知的信号基序;但是B7-H3蛋白间接激活NF-kΒ、PI3K/Akt和JAK/STAT3通路以诱导细胞存活和增殖。此外,B7-H3的表达抑制了转录因子NRF2,导致活性氧 (ROS) 和 HIF1a 水平增加,从而诱导有氧糖酵解并导致肿瘤生长[8,11]

B7-H3信号示意图(参考文献[10])

因此,靶向B7-H3可以减少细胞增殖、进展和转移,有望提供新的治疗选择和更好的临床结果。B7-H3在多种肿瘤中存在过表达,也就注定靶向B7-H3的分子药物存在广阔的临床应用前景和商业价值。由此,B7-H3也就成为免疫治疗中新的研发热点,备受关注。

B7-H3:临床实力凸显,锋芒渐露

当前,药物开发新技术层出不穷。针对B7-H3靶标的小分子、单抗、双抗、ADC、放射免疫疗法、CAR-T、CAR-NK等药物形式也不断涌现,并持续在临床前和临床研究中得到验证。当然,不同类型的药物,在研发、监管、生产工艺、产业化成本以及药品定价和临床应用时,都会有不同的考量以及相应的风险。然而,对于患者而言,哪种药物能够真正满足临床需求,同时也具有很好的顺应性、安全性和便利性等用药体验,将是更为关键。

靶向B7-H3的药物形式示意图(参考文献[12])

根据医药魔方NextPharma数据,全球共有14款处于临床开发的B7-H3药物。天境生物拥有大中华区独家开发及商业化权利的依布妥组单抗开发进度最快,处于临床II期阶段,同时也是首个在国内申报和开展临床研究的B7-H3靶标药物,下文会重点介绍。

依布妥组单抗是首款靶向B7-H3蛋白、具有Fc优化功能的单克隆抗体。依布妥组单抗通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和增强T细胞免疫反应双重机制,达到抗肿瘤作用。临床前数据也显示,依布妥组单抗在多个肿瘤细胞中显示了抗增殖活性。

依布妥组单抗(MGA271)临床前数据(文献[13])

临床研究中,根据2018年癌症免疫治疗学会(SITC)年会上公布的数据,依布妥组单抗联合 PD-1单抗治疗SCCHN患者的客观缓解率(ORR)达到33.3%;对于PD-L1低表达(<1%)的NSCLC患者ORR也达到 35.7%。特别是对此前已经接受PD-1/L1抗体药物治疗患者,不仅再次对治疗产生应答(部分缓解,PR),疾病控制也达到了PD-1/L1初治患者相同的比例(NSCLC)。此前,监管机构在不同场合已经多次强调,PD-1/L1免疫治疗已经逐渐成为NSCLC患者的一线治疗选择,免疫疗法的后线治疗选择便将成为新的治疗需求。

依布妥组单抗治疗数据(来源:MacroGenics)

同时,在SCCHN/ NSCLC一线治疗中,包括PD-L1低表达(<1%)的NSCLC,依布妥组单抗与免疫疗法的联合治疗也是有不俗表现。特别是B7-H3过表达(≥10%)的肿瘤患者,客观反应率或疾病控制率都得到更高明显的提高。

依布妥组单抗治疗数据(来源:MacroGenics)

总的来说,依布妥组单抗联合帕博利珠单抗不仅显示了良好的耐受性,临床数据也表现了优于免疫疗法历史数据的潜力,ORR得到显著提高。

依布妥组单抗治疗数据(来源:MacroGenics)

当然,这只是依布妥组单抗的初步临床数据。MacroGenics正在开展依布妥组单抗联合 retifanlimab(PD-1单抗)或 tebotelimab(PD-1 x LAG-3 双抗)用于SCCHN一线治疗的Ⅱ期临床研究。此外,也将开展一项“篮式”研究和一项新辅助疗法的Ⅱ期临床试验,评估依布妥组单抗联合帕博利珠单抗治疗多种实体瘤的疗效,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌以及此前研究观察到治疗信号的其它瘤种,以及依布妥组单抗针对男性局部前列腺癌的辅助治疗功效。

MacroGenics针对B7-H3也开发了一款抗体偶联药物MGC018,在今年ESMO会议上披露了相关临床结果。数据显示,在32名(mCRPC,n=16;NSCLC,n=16)接受MGC018治疗且疗效可评估的肿瘤患者中,8例 (25%)患者病灶比基线缩小30%以上,达到部分缓解,其中包括4 例mCRPC(2名确认PR,2名未确认PR)患者和4例NSCLC患者(未确认)。

MGC018治疗数据(来源:MacroGenics)

此外,第一三共开发的B7-H3抗体偶联药物DS-7300也是值得关注。今年ESMO会议上,DS-7300同样也公布了早期的临床数据,在剂量拓展中,初步显示了抗肿瘤作用。全剂量组中,24.1%(15/70)的患者显示了客观反应(PR)。

DS-7300治疗数据(来源:ESMO)

除此之外,赛生药业拥有国内权益的放射免疫疗法131I-omburtamab已经申请上市,不过在国内尚未开展临床研究。不过,就目前几款代表性药物的临床数据而言,依布妥组单抗相较于ADC药物具有安全性方面的潜在优势,包括不良事件的整体发生率、严重不良事件(≥3级)以及不良事件导致的治疗中断等方面。

依布妥组单抗安全性数据(来源:MacroGenics)

MGC018安全性数据(来源:MacroGenics/ESMO2021)

DS-7300安全性数据(来源:ESMO2021)

当然,依布妥组单抗及其其他两款药物的临床有效性和安全性尚未完全成熟,药物的最终治疗潜力有待进一步的临床研究。不过,目前的数据已经显示了依布妥组单抗等药物的临床获益,包括确证的临床部分缓解和疾病控制。

考虑到B7-H3在诸多瘤种中广泛表达,意味着靶向B7-H3的药物在理论上具备广阔的治疗领域,相信其临床和商业价值会被不断地挖掘和逐步释放。

结语

在肿瘤免疫治疗药物开发热潮中,涌现了CTLA4、PD-1等与B7家族成员信号转导相关的成功靶标,产业界同时也在努力寻找拥有同样治疗潜力和商业潜力的下一代免疫新靶点。B7-H3作为在诸多瘤种中广泛表达的B7家族成员蛋白,逐渐进入到开发人员的视野。

靶向B7-H3的放射免疫疗法131I-omburtamab被开发用于治疗神经母细胞瘤,已经申请上市,为B7-H3的成药性提供了支持。此外,还有很多其他不同形态的B7-H3靶向药物正在更多实体肿瘤中进行探索,虽然较多处于早期,但也已经展示了临床获益信号。目前企业在B7-H3上的激烈竞争尚未出现,但B7-H3也开始显露锋芒,期待后续更多突破性的临床数据,以满足B7-H3阳性或过表达患者的临床需求。

参考资料

[1] Elodie Picarda, et al. Molecular Pathways: Targeting B7-H3 (CD276) forHuman Cancer Immunotherapy. Clin Cancer Res; 22(14): 3425-3431

[2] Zang X, Allison JP. The B7 Family and Cancer Therapy: Costimulationand Coinhibition. Clin Cancer Res (2007) 13:5271–9

[3] Shuo Yang, et al. B7-H3, a checkpoint molecule, as a target forcancer immunotherapy. Int. J. Biol. Sci. 2020; 16(11): 1767-1773

[4]Andrei I,etal. B7-H3:A costimulatory molecule for T cell activation and IFN-γ production. natureimmunology, 2001, 2(3): 269-274

[5]Filippos Kontos, et al. B7-H3: an attractive target for antibody-based immunotherapy.Clin Cancer Res . 2021 March 01; 27(5): 1227–1235

[6]X Sun,et al. Mouse B7-H3 induces antitum or immunity. Gene Therapy (2003),10, 1728–1734

[7]Theodoros Michelakos, et al. B7-H3 targeted antibody-based immunotherapy of malignant diseases. Expert Opinion on Biological Therapy, https://doi.org/10.1080/14712598.2021.1862791

[8] Jose R Castellanos, et al . B7-H3 role in the immune landscape ofcancer. Am J Clin Exp Immunol 2017;6(4):66-75

[9] 高春涛, 等. B7-H3在肿瘤免疫中的研究进展. 国际生物医学工程, 2020,43(4): 324-328

[10] Yi Li, et al. B7-H3 promotes the proliferation, migration andinvasiveness of cervical cancer cells and is an indicator of poor prognosis. ONCOLOGYREPORTS,2017,38: 1043-1050

[11] Karine F Karlsen. B7-H3 in Cancer Beyond Immune Regulation. Trendsin Cancer, 2018: 401-404

[12]Wu-Tong Zhou,et al. B7-H3/CD276: An Emerging Cancer Immunotherapy. Front Immunol, 12: 701006

[13] Deryk Loo,et al. Development of an Fc-Enhanced Anti–B7-H3 Monoclonal Antibody with PotentAntitumor Activity. Clin Cancer Res,18(14): 3834-3845

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