合成致死明日之星ATR:5款新药进入临床II期

来源:药智网  2021-10-09 A- A+

作者:中华小吃

越来越多的研究发现,肿瘤的发生通常并非源于单一因素,“多点打击、协同作战”,已成为药物开发的重要方式,“合成致死”为重要代表,且当前已有“帕利”类药物成功上市并获得很好的临床反馈。除帕利类药物外,合成致死方向还有大量靶点在研,其中,ATR的开发相对靠前,已有5款新药进入到临床II期,有望成为合成致死的明日之星。

ATR激酶结构、功能

ATR,磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶蛋白家族成员,由2644个氨基酸组成,N端为ATR相互作用蛋白(ATRIP)结合结构域,C端为下游蛋白磷酸化的激酶结构域。

图1 ATR激酶结构域分布

靶点激活后,可通过多种信号调控细胞周期阻滞、抑制复制起点、促进脱氧核苷酸合成、启动复制叉以及修复DNA双链断裂等;临床应用最多的适应症领域为肿瘤。

图2人类ATR-ATRIP复合物的冷冻电镜结构(PDB/5YZ0)

ATR分子通路

当细胞内DNA存在复制压力、损伤时,ATR被募集、激活、调控;尤其是在肿瘤细胞,其更加依赖ATR分子通路调控细胞DNA损伤修复,以促进细胞存活;但,对正常细胞影响较小。

图3 肿瘤细胞ATR与ATM合成致死关系图

➢上游、下游信号

DNA存在复制压力或损伤,诱导形成相关复制蛋白复合物RPA-ssDNA,进一步招募调控因子如ATRIP、RADs,继而招募ATR。

ATR与其配体ATRIP结合转运到RPA-ssDNA上形成ATR-ATRIP复合物,同时发生磷酸化;之后继续调控招募相关复合物,激活相关通路。ATR激活后,通过调节其下游调节因子(如CHK1)激活下游信号通路,从而阻滞细胞周期进程,稳定复制叉,促进DNA修复。

图4 DNA损伤修复细胞信号通路简图

ATR与肿瘤之间的关系

与ATR研究最为紧密的领域,为肿瘤。

如,高表达致癌基因诱导细胞信号失调,干扰正常的细胞周期,抑制ATR通路可以导致细胞毒性;再如,ATM缺陷,对ATR抑制剂更为敏感;再再如,低氧肿瘤细胞可能会造成复制压力,导致其对ATR抑制作用更敏感等等。

基于上述研究及结果,目前ATR抑制剂的开发主要是基于合成致死方向,且已有多个品种进入到临床阶段。

图5 ATR相关的癌种分布

ATR临床在研药物

全球处于临床II期的ATR抑制剂主要有Berzosertib、Ceralasertib、RP-3500、ART-0380、ATRN-119;处于临床I期的品种主要有M-4344、M-1774、Elimusertib。下面列举进入到临床II期的主要品种信息:

➢ Berzosertib

开发公司为MerckKGaA(从VertexPharmaceuticals获得许可),静脉注射,临床用于晚期实体瘤治疗。

2015年7月,在SCLC和非小细胞癌患者中启动了I/II期试验,包括卵巢癌、宫颈癌和神经内分泌癌;2016年7月,在NSCLC脑转移患者中启动了I期试验;2019年1月,在晚期实体瘤(包括平滑肌肉瘤和骨肉瘤)中启动了II期研究;2019年8月,启动了与拓扑替康联合的II期临床试验。

➢ Ceralasertib

开发公司为阿斯利康,口服给药,临床以实体瘤为主要适应症。2014年10月,在晚期实体瘤中启动I期试验,包括头颈部鳞状细胞癌、ATM缺陷型非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌;2017年12月,启动Ceralasertib联合Durvalumab治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的II期研究;2018年2月,二线/三线三阴性乳腺癌(TNBC)启动II期试验;2018年3月,Ceralasertib联合奥拉帕利治疗卵巢癌的II期试验启动;2020年12月,启动了一项针对晚期/转移性实体恶性肿瘤患者的II期试验,包括转移性去势抵抗性前列腺癌。

➢ RP-3500

开发公司为RepareTherapeutics,口服给药,用于具有特定基因组(如ATM基因)不稳定性相关基因组改变的晚期实体瘤。

2020年7月,在晚期实体瘤患者中联合Talazoparib的I/IIa期试验对首批患者给药;2021年7月,在晚期实体瘤患者中开始了药物联合Niraparib或Olaparib的Ib/II期试验。

➢ ART-0380

开发公司为Artios Pharma(从MD Anderson癌症中心和Shang Pharma Innovation获得许可开发),口服给药,用于治疗晚期实体瘤包括卵巢癌、输卵管癌和腹膜肿瘤。

2021年1月,在美国启动一项开放标签、顺序分配、多中心、两部分的I/IIa期试验,以评估ART-0380作为单一疗法或与吉西他滨联合治疗晚期或转移性实体瘤(包括卵巢癌、输卵管癌和腹膜肿瘤)参与者(预期n=180)的耐受性、PK和初步疗效。

➢ ATRN-119

开发公司为AtrinPharmaceuticals(源于宾夕法尼亚大学的技术许可),用于治疗包括晚期实体瘤在内的癌症。

2019年12月,报告了临床前数据,ATRN-119具有致癌应激、同源重组(HR)基因缺陷(BRCA和ATM)的综合致死性,并且在临床前动物模型中在体内有效,作为单一疗法可抑制肿瘤生长并与其他药物联合使用可消退;另,ATRN-119在多个物种中表现出明显的不同的耐受性特征,在每天1g的人体等效剂量下,贫血或中性粒细胞减少可忽略不计。

2021年6月,在晚期实体瘤患者(预期n=45)中进行ATRN-119的开放标签、安全性、药代动力学和初步疗效I/IIa期研究;2021年8月,启动了一项针对晚期实体瘤的I/IIa期试验。

参考:

1. CurrentResearchinPharmacologyandDrugDiscovery2(2021)100017.doi.org/10.1016/j.crphar.2021.100017

2. CancerTreatmentReviewsCancerTreatmentReviews(2020). doi:https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2020.102026

3. Pharmacology&Therapeutics149(2015)124–138.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.12.001

4. RadiotherapyandOncologyxxx(2017).doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.043

5. CurrentProblemsinCancer.doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2017.05.002

6. Clinicalcandidateforcancertherapy,Pharmacology&Therapeutics,https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107518

7. PharmacologyandTherapeutics.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.107450

8. CNKIdate

9. https://www.rcsb.org/

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