最新数据披露!CDK抑制剂家族系列靶点亮相2021年ESMO 谁能笑傲江湖?

来源: 新浪医药新闻  2021-09-22 A- A+

ESMO,是肿瘤领域专业人员关注的全球性重要会议之一,披露了全球最前沿的肿瘤学信息,为业界研发提供了非常有针对性的数据参考。CDK抑制剂,凭借首个上市品种于2020年全球突破50亿美元大关,其家族系列靶点也逐渐成为研发热点,本次ESMO重点提及了最热的CDK4/6,以及CDK1、CDK7、CDK12靶点及抑制剂研发状态,汇总如下。

关于靶点CDK1的报告内容

2021年ESMO大会议题,搜索与CDK1相关的内容,主要包含2个主题,但2个主题的主角均为Zentails公司开发的WEE1抑制剂ZN-c3,而WEE1是CDK1的上游靶点。早在今年的AACR大会上,ZN-c3的部分数据已经公布,而此次摘要中公开的结果,主要是药效药代数据和联合用药中的剂量递增数据。

药效药代方面,使用ZN-c3(80mg/kg qdx3)治疗荷瘤小鼠,显示出对肿瘤中磷酸化CDK1的显着抑制;I期临床中,通过对23名受试者(300 mg qd或更高剂量)进行皮肤穿刺活检,18/23名患者(78.3%)显示出靶标命中,其中5名患者显示放疗后的响应。

而从血浆检测数据来看,药物暴露与WEE1抑制之间存在明显相关,4名患者中,2/3患者(66.7%)以RP2D或更高剂量给药,观察到了WEE1通路调控的证据(如p-CDK1减少,γH2AX或Ki67增加)。

联合用药剂量递增方面,主要是ZN-c3联合化疗治疗铂类耐药或难治性卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌的Ib期剂量递增研究,使用的化疗药物主要有多柔比星、卡铂、紫杉醇、吉西他滨,以评估安全性、药代、药效;进一步的实验结果,尚未在摘要中披露。

表1.1 2021 ESMO相关CDK1的报告题目

关于靶点CDK4/6的报告内容

2021年ESMO大会议题,搜索与CDK4/6相关的内容,共有17条报告与之相关,进一步进行筛选,具体体现的是已上市品种的报告及摘要,重点结果如下。

➢ abemaciclib 相关报道(153P)

一项大型的研究中,共招募5637名受试者,绝经前占比43.5%和绝经后占比56.5%,绝经前和绝经后患者的年龄中位数分别为44和59岁,31.5%的绝经前患者40岁。与绝经后患者相比,绝经前患者具有更大的肿瘤和更好的新辅助化疗给药方案。绝经后患者组使用芳香酶抑制剂较多,绝经前患者组使用他莫昔芬较多。下表为绝经前和绝经后患者的基线特征和首次内分泌治疗总结。

➢ palbociclib & ribociclib相关报道(256P)

一项研究中纳入36名患者,年龄中位数59岁,其中21名患者使用palbociclib,15名患者使用ribociclib,同步内分泌治疗;17名为PIK3CA突变体(12人为外显子20、5人为外显子9)。1名患者在外显子9和20上都有双突变,且在开始治疗后6个月内出现进展,12个月非突变组的总缓解率为26%。3例患者病情稳定,11例(57.89%)患者出现疾病进展,且3例患者在不到1年内死亡。17例PIK3CA突变患者中,无完全或部分反应者,同时只有1例患者病情稳定。16例患者有疾病进展,5例在1年内死亡。与PIK3CA野生型相比,PIK3CA突变组表现了更短的无进展生存期(18个月VS 32.2个月)和更短的总生存期(41.7个月VS 45 个月)。外显子9突变患者的平均PFS优于外显子20突变(22.2 个月VS 11.2个月)。

➢ palbociclib 相关报道(240P)

一项研究招募191名患者,140名为一线,中位年龄数为57.6岁(48.6-68.9);绝经前/围绝经期患者占比50% (68/136);29%出现三代测序的LA/MBC;33%(46/138)患有内脏疾病,67%(92/138)患有非内脏疾病,47% (65/138)患有骨骼疾病。观察期为palbociclib启动后的24个月,观察期结束后,91%(127)被列为最优反应,6%(9)为进展,3%(4)为未知。中位无进展生存期(mPFS)为22.5个月,中位总生存期尚未到达。观察期结束后,51%(71)人继续治疗,49% (n=69)停止治疗。

表2.1 2021 ESMO相关CDK4/6的报告题目

关于靶点CDK7的报告内容

2021年ESMO大会议题,搜索与CDK7相关的内容,共有5条报告与之相关,进一步进行筛选,具体体现临床品种的报告及摘要重点结果如下。

➢ SY-5609(13P+14P)

据报道,SY-5609是一种有效的选择性CDK7抑制剂,用于晚期实体瘤(包括卵巢癌)患者的I期临床研究,此次大会披露了该品种的部分药效、药代数据。在所有的给药方案中,都观察到了剂量与肿瘤抑制之间的关系,当以BID和QD给予相同的给药量时,肿瘤抑制明显增强。

另一项研究,在RAS突变的PDAC-PDX模型中,耐受性良好,停药后2周消退。体内,单剂量SY-5609和单剂量吉西他滨均可诱导部分肿瘤生长抑制,联合用药可达到近于完全的肿瘤生长抑制(97%),同时耐受良好。

再一项研究中,51名患者入组,两种QD给药方式,4mg/d或5mg/d均通过了毒性评价,当前还处于继续爬坡阶段。单药使用SY-5609,出现恶心、腹泻、疲劳、食欲下降、血小板减少(≥20%),且大多数为低级可逆。6名患者肿瘤缩小了8.7%-18.1%,中位时间为198天;1名已延长SD的PDAC患者显示了CA19-9近72%的降低,1名软巢癌患者CA-125减少了84%。

➢ CT7001(samuraciclib)

一项研究中,纳入31名接受氟维司群和samuraciclib标准剂量联合用药的HR+BC受试者,6名受试者使用samuraciclib剂量为240mg/每日一次,25名受试者使用360mg/每日一次,联合疗效总体耐受性良好,不良反应为1-2级的恶心、呕吐、腹泻,大部分受试者持续接受治疗直至疾病进展。

另一项研究中,剂量递增试验招募了33人,分为5组(120mg OD、240mg OD、360mg OD、480mg OD、180mg BID);肿瘤活检队列11名患者给药用于药效学评价;食药相关纳入15名患者;扩展队列纳入23名患者;血浆暴露量于8-15天达到稳态,且按比例递增;最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻。整体数据体现,食物对药效无显著影响。20名TNBC患者可进行RECIST评估,12/20在FPBS时病情稳定,3人已接受治疗>1年。

表3.1 2021 ESMO相关CDK7的报告题目

关于靶点CDK12的报告内容

2021年ESMO大会议题,搜索与CDK12相关的内容,共有10条报告与之相关,进一步进行筛选,统计发现,大部分与CDK12相关的是受试者伴随CDK12突变、CDK12重排,报告题目汇总如下。

表4.1 2021 ESMO相关CDK12的报告题目

总结

以上即为2021年度ESMO关于CDK家族抑制剂的临床最新数据披露情况,现总结如下:

1)临床数据还是以CDK4/6抑制剂为主,数据信息披露最多;

2)CDK家族其他靶点,开发进度最快的为CDK7抑制剂,已有品种进展到II期临床,其两方面的作用机制,潜力巨大;

3)CDK1主要以上游靶点WEE1为开发方向,临床品种活跃度较高;

4)CDK12现正处于被高度关注状态,尚未有临床代表品种问世。

参考文献:

1.全文参考ESMO官网信息https://www.esmo.org/

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。
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