干货!阿托品滴眼液治疗近视临床试验进展报告

来源:药智网  2021-09-17 A- A+

作者:Williamxiang

前言:2021年7月底,国家知识产权局专利做出第50958号无效决定,以不满足专利法第22条第3款所规定的创造性为理由,宣告沈阳兴齐一项名为“防治NITM的药物组合物及其医药用途”的发明专利(专利号:ZL 201811119899.3)全部无效。该专利保护了“阿托品或其可药用盐或者含有阿托品或其可药用盐的药物组合物在制备治疗和/或预防NITM(即‘近距离工作所致暂时性近视’)的药物中的用途”。此外,药智数据显示,参天制药、沈阳兴齐与兆科(香港)于今年先后提交了硫酸阿托品的新药临床试验申请。

无独有偶的是,王钰靓等人在2021年5月发表的一篇文章中对阿托品滴眼液近视干预中的临床应用及其作用机制的进展进行了综述,而该文章中的临床试验数量相对较少,且均发表于2019年或以前。本文即以王钰靓等人的综述为基础,对近五年内发表的在各国/地区开展的阿托品滴眼液用于近视干预的临床试验结及其二次分析(pooled分析、post hoc分析与Meta分析等)进行梳理。

临床试验

(一) 主要在中国大陆开展的临床试验

Qian Hao et al.在67名近视儿童中开展的一项前瞻性随机化对照临床试验发现,分别治疗1个月后,0.01%阿托品滴眼液、角膜塑形镜与0.01%阿托品滴眼液联合角膜塑形镜组内受试者的黄斑中心凹下脉络膜厚度(SFChT)分别增长5.41 ± 1.65 μm、17.46 ± 2.79 μm与20.19 ± 2.18 μm (P = 0.00),但眼轴长度无显著变化。治疗12个月与治疗1个月相比,黄斑中心凹下脉络膜厚度未见显著变化,而眼轴长度则分别增长了0.20 ± 0.03 mm、0.28 ± 0.03 mm与0.14 ± 0.03 mm (P = 0.00)。

Lei Guo et al在176名年轻中国人中开展的一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果显示,基线时0.01%阿托品干预组与安慰剂对照组的初始近距离工作所致暂时性近视(NITM)幅度无统计学显著性的组间差异(P = 0.826)。然而,连续治疗7天与14天后,0.01%干预组的初始NITM幅度分别为-0.11 ± 0.227 D与0.076 ± 0.183 D,均显著低于安慰剂对照组(P < 0.001)。整个研究过程中未见严重的并发症。

Aicun Fu et al.在400名近视儿童中开展的一项随机对照试结果显示,受试者在佩戴单光眼镜的基础上接受0.02%、0.01% 阿托品与对照干预12个月后的等效球镜变化值依次为-0.38±0.35D、-0.47±0.45D与-0.70±0.60D,而眼轴长度变化值依次为0.30±0.21 mm、0.37±0.22 mm与0.46±0.35 mm,等效球镜变化值与眼轴长度变化值的组间差异均具有统计学显著性(所有 p<0.001)。0.02%阿托品与0.01%干预组从基线至12个月访视时的调节幅度变化值依次为1.50±0.25D与1.61±0.31D,而瞳孔直径的变化值依次为0.78±0.42 mm与0.69±0.39 mm,上述变化值均具有统计学显著性,但两个活性干预组间的组间差异无统计学显著性。

Shifei Wei et al.在220名6~12岁的近视儿童中开展的一项随机化、安慰剂对照的双盲试验结果显示,0.01%阿托品滴眼液与安慰剂治疗1年后的受试者近视进展值分别为-0.49±0.42D 与-0.76±0.50D(平均差值为0.26 D; 95% CI, 0.12-0.41 D; P < .001),近视进展相对下降34.2%。0.01%阿托品滴眼液与安慰剂干预组的眼轴长度延长值分别为0.32±0.19mm与0.41±0.19mm (平均差值为0.09 mm;95% CI, 0.03-0.15 mm; P = .004),眼轴长度延长值相对下降22.0%。0.01%阿托品干预组内至少进展0.50 D与1.00 D的受试者分别占51%与13.2%,而安慰剂对照组上述两个比例分别为69.9%与34.9%。未见与阿托品相关的严重不良反应。

Qi Zhao et al在120名8~14岁的近视儿童中开展的一项前瞻性随机化试验结果显示,连续治疗1年后,对于年龄≤10岁的受试者而言,低度近视组内的佩戴眼镜联合滴用0.01%的受试者的等效球镜与眼轴长度控制效果更佳,而对于年龄≥11的受试者而言,高度近视组内的角膜塑形镜受试者的等效球镜与眼轴长度控制效果更佳。治疗开始后的3个月内,佩戴眼镜联合滴用0.01%阿托品与角膜塑形镜干预组的泪膜破裂时间具有统计学显著性的组间差异,而且角膜塑形镜治疗组治疗3个月前后的泪膜破裂时间具有统计学显著性差异。然而,治疗6个月后即无统计学显著性差异。

Qi Zhao et al在80名5~14岁的近视儿童中开展的一项随机对照试验结果显示,分别干预12个月,佩戴眼镜联合滴用0.01%阿托品或角膜塑形镜联合滴用0.01%阿托品的等效球镜与眼轴长度控制效果均匀显著优于单独佩戴眼镜或角膜塑形镜。佩戴眼镜与佩戴眼镜联合滴用0.01%阿托品之间、角膜塑形镜与角膜塑形镜联合滴用0.01%阿托品之间的Schirmer试验结果及泪膜破裂时间结果均无统计学显著性的组间差异。然而,角膜塑形镜及角膜塑形镜联合滴用0.01%阿托品治疗前与治疗3个月后的泪膜破裂时间结果却存在统计学显著性差异。

Ziyun Cheng et al在30名近视成人中开展的一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的随机化试验结果显示,0.01%阿托品与安慰剂短期给药 (12、16与20 h)及长期给药(1、2与4周)的对比敏感性无统计学显著性的组间差异。

Wenchen Zhao et al在154名近视儿童中开展的一项前瞻性随机对照试验结果发现,0.01%阿托品联合角膜塑形术、角膜塑形术或0.01%阿托品分别短期治疗1个月后,受试者的黄斑中心凹下脉络膜厚度依次上升14.12 ± 12.88 μm(p < 0.001)、9.43 ± 9.14 μm (p < 0.001)与5.49 ± 9.38 μm(p < 0.001),但对照组的这一数值却呈显著下降(-4.81 ± 9.93 μm, p = 0.006)。治疗组与对照组的黄斑中心凹下脉络膜厚度变化值的组间差异有统计学显著性 (p < 0.001),而联合治疗组的上升幅度显著大于阿托品单独治疗组 (p = 0.002)。

Hangshuai Zhou et al.在42名中国近视儿童(8~13岁)中开展的一项前瞻性研究结果发现,0.01%阿托品滴眼液或0.01%阿托品滴眼液联合角膜塑形剂分别治疗2年后的受试者平均等效球镜屈光度变化值分别为1.14 ± 0.63 D与0.88 ± 0.31 D (P = 0.026);而眼轴长度的平均变化值分别为0.61 ± 0.21 mm与, respectively (P = 0.091)。阿托品组内,眼轴长度的增长值与基线等效球镜屈光度正向相关 (P = 0.018)而与基线年龄反向相关 (P = 0.003),然而,联合用药组内却未观察到上述相关性。

(二) 主要在中国香港开展的临床试验

Jason C Yam et al在438名4~12岁的近视儿童中开展的一项随机、安慰剂对照的双盲试验(LAMP研究)结果显示,0.05%阿托品、0.025%阿托品、0.01% 阿托品治疗组与安慰剂对照组分别干预1年后,受试者的等效球镜平均变化值依次为-0.27±0.61 D、-0.46±0.45 D、-0.59±0.61 D与-0.81±0.53 D (P < 0.001),而眼轴长度依次延长了0.20±0.25 mm、0.29±0.20 mm、0.36±0.29 mm与0.41±0.22 mm (P < 0.001),调节幅度依次下降了1.98±2.82 D、1.61±2.61 D、0.26±3.04 D与0.32±2.91 D,明视/暗视条件下瞳孔直径依次分别增长了1.03±1.02/0.58±0.63 mm、0.76±0.90/0.43±0.61 mm、0.49±0.80/0.23±0.46 mm与0.13±1.07/0.02±0.55。各组视力与视力相关生活质量均未受影响。

Jason C Yam et al报道称,在一项随机化、双盲的安慰剂对照试验(LAMP)中,383名近视儿童随机分入0.05%阿托品、0.025%阿托品、0.01%阿托品或安慰剂组,连续干预1年后,原安慰剂组内受试者换用0.05%阿托品,其他组干预方法不变。第二年干预结束时与基线值相比,0.05%, 0.025%与0.01%阿托品干预组的近视进展值分别为0.55±0.86 D、0.85±0.73 D与1.12±0.85 D,三组的变化值均具有统计学显著性差异(配对检验);上述三组的眼轴长度分别延长了0.39±0.35 mm、0.50±0.33 mm与0.59±0.38 mm,两个高浓度的配对检验结果显示有统计学显著性。两个高浓度阿托品干预组第二年的有效性与第一年相似,然而0.01%阿托品干预组第2年的有效性略优于第一年。原第一年的安慰剂对照组内受试者于第二年换用0.05%阿托品干预后近视进展显著降低(等效球镜变化值0.18 D vs. 0.82 D [P < 0.001];眼轴长度延长值:0.15 mm vs. 0.43 mm [P < 0.001])。

Qi Tan et al在59名6~11岁的中国近视儿童中开展的为期1年随机对照试验结果显示,0.01%阿托品联合角膜塑形镜干预组与角膜塑形镜干预组治疗1年后的眼轴长度延长率分别为0.07±0.16mm与0.16±0.15mm (p = 0.03),眼轴长度延长值仅在治疗开始后的6个月内可见有显著的组间差异(p < 0.001)。治疗1年的访视时,0.01%阿托品联合角膜塑形镜干预组暗视与明视下的瞳孔直径均显著长于儿童的角膜塑形镜单独干预组,分别为0.64±0.48mm vs. 0.10±0.50mm与0.36±0.34mm vs. 0.02±0.08)。第6个月俯视结果显示,0.01%阿托品联合角膜塑形镜干预组受试物的眼轴长度的延长值与瞳孔大小的增大值反向相关(r = -0.42, p = 0.02)。

Fen FenLi et al在383名4~12岁近视儿童中开展的一项双盲、随机化、安慰剂对照临床试验(LAMP试验)结果发现,0.05%阿托品、0.025%阿托品、0.01%阿托品与安慰剂组分别治疗1年后,受试者的眼轴长度变化值依次为0.20 ± 0.25 mm、0.29 ± 0.20 mm、0.36 ± 0.29 mm与0.41 ± 0.22 mm (P < 0.001),其治疗效应呈剂量依赖性;前述各组的角膜屈光力变化值依次为-0.02 ± 0.14 diopter (D)、-0.01 ± 0.14 D、-0.01 ± 0.12 D与0.01 ± 0.14 D (P = 0.10);各组晶状体屈光力变化值依次为-0.31 ± 0.43 D、-0.38 ± 0.47 D、-0.40 ± 0.43 D与-0.41 ± 0.43 D (P = 0.24)。各组前房深度的变化值相似(P = 0.41)。

(三) 主要在日本开展的临床试验

Nozomi Kinoshita et al在40名8~12岁的日本近视儿童中开展的前瞻性随机对照临床试验结果显示,0.01%阿托品联合角膜塑形镜与角膜塑形镜单独干预1年后的眼轴长度延长值分别为0.09 ± 0.12 mm 与0.19 ± 0.15 mm (P = 0.0356)。

Nozomi Kinoshita et al在80名8~12岁的日本近视儿童中开展的一项随机对照试验结果显示,0.01%阿托品联合角膜塑形镜与角膜塑形镜单独干预2后受试者的眼轴长度延长值分别0.29 ± 0.20 mm (n = 38)与0.40 ± 0.23 mm (n = 35) (P = 0.03)。联合治疗与年龄或等效球镜屈光度的相互关系分析未达显著性水平(年龄:P = 0.18; 等效球镜屈光度:P = 0.06)。对于初始等效球镜屈光度在- 1.00至- 3.00 D之间的亚组人群而言,联合干预组与单独干预组的眼轴长度分别延长了0.30 ± 0.22 mm (n = 27)与0.48 ± 0.22 mm (n = 23) (P = 0.005)。而对于初始等效球镜屈光度在 - 3.01至- 6.00 D之间的亚组人群而言,联合干预组与单独干预组的眼轴长度分别延长了0.27 ± 0.15 mm (n = 11)与0.25 ± 0.17 mm (n = 12) (P = 0.74)。

Osamu Hieda et al.在171名日本在校近视儿童中开展的一项多中心、随机化、双盲、安慰剂对照临床试验结果显示,0.01%阿托品滴眼液与安慰剂分别治疗24月后受试者的顺应性相似 (阿托品:83.3%;安慰剂:85.7%)。0.01%阿托品治疗组内受试者等效球镜与眼轴长度较基线的最小二乘平均变化值分别为-1.26 D (95% CI: -1.35, -1.17)与0.63 mm (0.59, 0.67),而安慰剂组的上述两个参数依次为-1.48 D (- 1.57, -1.39)与0.77 mm (0.73, 0.81)。等效球镜与眼轴长度变化值的组间差异均具有统计学显著性(等效球镜:0.22 D,95% CI: 0.09, 0.35,P < 0.001;眼轴长度:- 0.14 mm,95% CI:-0.20, -0.08,P < 0.001)。三名受试者发生轻度的过敏性结膜炎,其发生率无统计学显著性差异(2.4% vs. 1.4%)。

(四) 主要在欧洲开展的临床试验

M Diaz-Llopis et al在200名9~12岁的近视儿童中开展的一项为期5年随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示,0.01%阿托品干预组与无治疗对照组的近视进展值分别为-0.14±0.35 与-0.65±0.54。仅2%的受试者因为不良反应而被迫停止治疗。

Lutz Joachimsen et al在德国近视儿童中开展的一项前瞻性试验结果显示, 0.05%阿托品滴眼液分别单眼给药后,12名儿童报道了视力受损或阅读困难(63%),瞳孔不均值为2.9 ± 1.1 mm。相比之下,0.01%治疗眼的瞳孔不均值显著更低0.8 ± 0.7 mm (p < 0.0001)。0.05%与0.01%阿托品滴眼液治疗眼的调节幅度变化值分别为- 4.2 ± 3.8 D 与- 0.05 ± 2.5 D (p < 0.01)。两个浓度的近视视力变化值无统计学显著性的组间差异。

(五) 主要在澳大利亚开展的临床试验

Loreto V T Rose et al.对73名快速进展者施用0.01%阿托品治疗,治疗6个月,眼轴长度增长率下降为基线值的50%(所有受试者的配对t检验P值均<0.05%)。54名继续治疗12~24个月,其眼轴长度增长率继续保持降低的水平。每次访视时的,平均等效球镜的变化值均显著低于治疗前的屈光不正。

(六) 跨国/地区临床试验

Stephen J Vincent et al在53名澳大利亚与中国香港地区的6~11近视儿童中开展的一项随机对照试验结果显示,0.01%阿托品联合角膜塑形镜与单独角膜塑形镜分别干预6个月后的受试者明视条件下的瞳孔直径分别为3.70 ± 0.42 vs 3.12 ± 0.33 mm(p < 0.001),眼轴长度延长值分别为-0.01 ± 0.12 vs. 0.05 ± 0.08mm(p = 0.02)。0.01%阿托品联合角膜塑形镜组内的眼轴长度延长值与明视条件下瞳孔直径的延长值相关(r = -0.45, p = 0.02),也与多种高价像差相关。但角膜塑形镜组内未观察到上述相关性。

临床试验的二次分析

Huy D M Tran et al对1980~2020年间发表的涉及9种浓度阿托品滴眼液的13项临床试验(6项随机对照试验与7项观察性研究)进行的Meta分析发现,阿托品浓度与瞳孔直径及调节幅度变化值呈非线性的关系:当浓度低于0.10%值,曲线的坡度较为陡峭,但瞳孔直径与高度幅度的未见显著变化,变化值分别为+0.7 mm(95% CI: +0.1 to +1.4)与-1.6D(95% CI: -3.9 to +0.7);当浓度≥0.10%时,坡度则趋于平直,但瞳孔直径与调节幅度却出现了大幅变化,变化值分别为+3.2 mm(95% CI: +2.8 to +3.5)与-10.7D(95% CI: -12.2 to -9.2)。<0.10%与≥0.10%的阿托品滴眼液相对于对照的等效球镜变化值分别为0.37D (95% CI: 0.16 to 0.58) 与 0.75D (95% CI: 0.17 to 1.33),而眼轴长度的变化值分别为-0.10 mm (95% CI: -0.24 to 0.05) 与 -0.23 mm (95% CI: -0.34 to -0.13)。

Ying Zhao et al对总结纳入了1079名受试者的7项随机对照试验进行的Meta分析结果显示,0.01%阿托品滴眼液对眼轴长度的控制效果显著优于安慰剂对照组 [MD=-0.12, 95%CI (-0.19, -0.06)].,而且两组的眼轴长度变化值也有统计学显著性的组间差异 [MD=-0.14, 95%CI (-0.25, -0.03)],但证据力相对较低。0.01%阿托品干预组与对照组的度数值、度数变化值、远视视力及眼内压均无统计学显著性的组间差异。但两组的不良反应存在显著的组间差异。

Congling Zhao et al.对10项随机对照试验进行的Meta分析结果显示,整个治疗期内,阿托品滴眼液缓解近视进展的效果显著优于对照(MD = - 0.80, 95% CI:- 0.94, - 0.66)。0.05%、0.5%与1.0%阿托品之间的差异具有统计学显著性(P = 0.004)。此外,整个观察期内亦可见眼轴延长程度的降低(MD = - 0.26, 95% CI:- 0.33, - 0.18)。

Gang Seok Jeon et al.对5~15岁近视儿童的68患眼进行的回顾性研究结果显示,0.01%阿托品滴眼液在54%的患者中产生了良好的治疗效果。良好应答者(N=37)治疗12个月后平均近视进展率 (0.36 ± 0.17 D)显著低于基线值 (p < 0.001)。良好应答者的眼轴长度及等效球镜变化值低于应答欠佳者。不良反应仅包括有暂时性的近视困难、畏光与轻度瞳孔散大。

Xie-He Kong et al.在104名亚洲近视儿童中开展的一项随机对照试验结果发现,0.01%阿托品滴眼液或0.01%阿托品滴眼液联合耳穴刺激分别治疗6个月后的等效球镜平均变化值分别为-0.38 ± 0.04 D与 -0.25 ± 0.04 D,其组间差异具有统计学显著性。但两组间的眼轴长度变化及脉络膜厚度变化值无统计学显著性的组间差异。

Fen Fen Li et al.对纳入350名4~12岁的近视儿童的随机对照试验(LAMP Study)进行的二次分析结果显示,在0.05%、0.025%与0.01%阿托品组内,低龄是为期2年的治疗过程中唯一与等效球镜(系数分别为0.14、0.15与 0.20)及眼轴长度延长(系数分别为-0.10、-0.11与-0.12)。年龄越低,则治疗效果更差。各治疗组的每个年龄受试者内,升高阿托品的给药浓度会带来效果的改善,符合依赖依赖性的特征。此外,0.05%阿托品治疗的6岁儿童0.025%阿托品治疗的8岁儿童及0.01%阿托品治疗10岁儿童观察到相似的等效球镜平均变化值,依次为-0.90D (95% CI, -0.99 to -0.82)、-0.89 D(95% CI, -0.94 to -0.83)与-0.92 D; 95% CI, -0.99 to -0.85)。各浓度下的阿托品滴眼液在所有年龄段受试者中均具有良好的耐受性。

Canran Gao et al.对总共纳入341名年龄低于18岁的受试者的5项临床试验进行的Meta分析结果显示,0.01%阿托品联合角膜塑形镜干预组的眼轴长度延长值显著低于角膜塑形镜单独干预组(0.25 vs. 0.35; WMD=-0.09 mm, [95% confidence intervals, -0.15 to -0.04], Z=3.39, P=0.0007)。

Aicun Fu et al对纳入了328名近视儿童的随机对照试验数据进行的多变量回归分析结果显示,迅速的眼轴长度延长与更低的基线年龄 (P < 0.0001)、0.01%阿托品的用药 (P = 0.04)、更短的基线眼轴长度 (P = 0.03)及基线至第1年间更小的瞳孔直径变化值相关。

HakanKaymak et al进行的真实世界数据回顾性分析结果发现,为期1年的0.01%阿托品滴眼液治疗过程中,眼轴长度增长率随着年龄的增加而下降(p<0.0001),而且0.01%阿托品滴眼液对眼轴长度的增长有着显著的抑制作用 (p<0.0015)。

小节

本文共纳入了近五年内发表的硫酸阿托品用于近视干预的20项临床试验,其中大部分临床试验主要在中国大陆与香港地区开展,说明阿托品滴眼液的这一潜在临床用途引起了国内眼科研究人员的高度关注。

大部分临床试验均获得了积极的治疗结果,包括单独用药优于安慰剂,而与角膜塑形镜的联合干预优于角膜塑形镜的单独干预,从而为阿托品的这一用途提供了扎实的数据支持。

参考来源:

王钰靓,瞿小妹.近视干预中阿托品滴眼液的临床应用与机制研究进展[J].中国眼耳鼻喉科杂志,2021,21(03):216-220.

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