从2021年ESMO看PD-(L)1×TGF-β

来源: 新浪医药新闻  2021-09-15 A- A+

2021年ESMO大会召开在即,官网已公布了部分摘要。其中,恒瑞医药披露了SHR-1701多项临床数据,SHR-1701联用法米替尼治疗晚期胰腺癌和胆道癌的ORR分别为43%(3/7)和33%(1/3),胆管癌患者最常见的3级TRAE为胆红素结合物增加(2/3),没有4/5级不良事件的报告。

此外,SHR-1701一线治疗PD-L1阳性NSCLC,ORR达44.2%,DCR达73.1%,常见的TRAE包括皮疹、贫血、食欲下降、ALT升高等,免疫相关不良事件(irAE)达40.4%。总的来说,有亮点也有不足,但样本量较少,数据较有限,仍是管中窥豹。

8月23日,默克宣布终止M7824(PD-L1×TGF-β)联合化疗一线治疗胆管癌的二期临床,主要原因是OS未能达到预设终点,再次折戟临床。

从非小细胞肺癌适应症到胆管癌适应症,频频失败的背后让投资者记牢了默克公司M7824这个品种,但更值得玩味的是,TGF-β×PD-(L)1究竟是不是一个好的选择?

根据目前的数据,PD-(L)1×TGF-β部分适应症的临床数据甚至无法匹敌PD-1抑制剂,实属遗憾。而针对这一靶点组合,数十家国内企业正在临床前或临床阶段展开紧锣密鼓的研究,其中恒瑞医药一马当先,SHR-1701两项适应症已步入临床Ⅲ期。

01 TGF-β靶点简介

转化生长因子(TGF-β)信号通路在成熟有机体和发育中的胚胎中参与许多细胞过程,包括细胞生长、细胞分化、细胞凋亡、细胞动态平衡等其他细胞过程。TGF-β类配体与Ⅱ型受体结合,Ⅱ型受体招募并磷酸化Ⅰ型受体,Ⅰ型受体再磷酸化受体调控的SMAD蛋白,这些蛋白再与coSMAD结合。R-SMAD/coSMAD复合体作为转录因子再细胞核内聚集,参与目标基因表达的调控。

有研究表明TGF-β在健康细胞和肿瘤细胞中发挥不同的作用。在健康细胞中,TGF-β主要发挥肿瘤抑制的作用,在促进细胞凋亡、抑制细胞增殖等方面发挥重要的作用;在癌细胞中,TGF-β会阻断CD4+T细胞向效应T细胞的分化,促进CD4+T细胞向Treg细胞的分化,导致肿瘤微环境中大量充斥着Treg细胞,最终导致肿瘤细胞的逃逸。

图:TGF-β在肿瘤细胞中的作用

这种摸棱两可又看似矛盾的作用机制反映出科学界对于TGF-β这一靶点的研究上存在一定空白。TGF-β究竟是在哪些细胞中发挥免疫抑制的作用,在哪些细胞中扮演抑制肿瘤生长的角色,尚不明确。因此,有观点认为TGF-β作为信号分子只是一个执行者,并不参与决策,或许也是对于特定的癌肿。从目前的研究来看,TGF-β对于非小细胞肺癌和胆道癌的疗效有限,但这同样可以被挑战,毕竟在2018年ASCO上,M7824便是以NSCLC适应症闪亮登场,PD-L1高表达组ORR实现71.4%的优异成绩。在未来的研究中,或许要对患者群体进行更精细化的筛选,在深刻了解患者肿瘤的背景下展开更恰达的治疗。此外,还需加深认识PD-(L)1和TGF-β靶点的协同性,两个靶点的叠加不等同药理效应的叠加,临床试验的验证至关重要。

02 TGF-β药物简介

(1)M7824是PD-L1×TGF-β赛道中响当当的药物,由默克公司研发。在2018年ASCO上,针对复发/难治性非小细胞肺癌患者,M7824凭借在PD-L1高表达组71.4%的ORR数据一鸣惊人。也正是凭借这一数据,英国老牌制药企业GSK不惜斥资最高达37亿欧元(282.6亿人民币)的费用与默克共同开发M7824。

2021年,M7824屡遭滑铁卢,从NSCLC适应症挑战K药失败,到二线治疗胆管癌仅10.1%的ORR数据,再到一线治疗胆管癌OS数据不佳,处于临床阶段的适应症已所剩无几。2019年,AB Bernstein分析师Wimal Kapadia对于GSK收购M7824这笔天价交易,形容为“通过引入一个可靠的合作伙伴,有助于确定被低估资产的价值”,现在回头看有点戏谑。

图:M7824作用机制

数据来源:Merck

(2)SHR-1701是恒瑞医药自主研发的一款抗PD-L1×TGF-βRⅡ双功能融合蛋白,可以阻断PD-1/PD-L1通路,并中和肿瘤微环境中的TGF-β。目前,SHR-1701针对晚期结直肠癌、晚期/转移性胃癌或胃食管结合部癌两项适应症已处于临床Ⅲ期。除了单药疗法外,恒瑞正探索SHR-1701联合贝伐珠单抗、法米替尼、阿昔替尼等药物用于实体瘤适应症的治疗。

2021年ASCO公布了SHR-1701用于实体瘤和EGFR突变NSCLCⅠ期临床数据。截至2020年10月30日,49名可评估实体瘤患者接受6周SHR-1701治疗,ORR达17.8%,DCR为40%,mDoR未达到;24名可评估的NSCLC瘤患者接受8.7周SHR-1701单药治疗,ORR达16.7%,DCR为50%,三级以上的TRAE率为7.4%,包括贫血、低血钾症等,没有4-5级TRAE。总的来说,在两个试验中,患者使用SHR-1701的时间较短,ASCO披露的数据缺少关键DoR数据,对于药物的评价仍须待更多的数据披露。

(3)Y101D是友芝友生物利用自主专利四价对称双特异性抗体CHECKBODY平台开发的靶向PD-L1和TGF-β的双功能融合抗体。2021年1月获FDA批准开展临床试验,紧接着于2月又获得NMPA开展用于实体瘤的临床试验。

从结构上看,Y101D结构较特殊,其结合TGF-β端为抗TGF-β抗体的Fv结构,而M7824靶向TGF-β端的为受体TGFBRII的胞外区。前临床药学研究表明:Y101D抗体候选药物表达量高、稳定性好、糖型简单,并且在多种小鼠肿瘤模型中展示出显着的肿瘤抑制效果。

图:Y101D结构

数据来源:友芝友生物

(4)PM8001是普米斯生物首个双特异性抗体,于2020年3月获得NMPA颁发的药物临床试验批件。从结构上看,PM8001结构与M7824类似,N端可识别结合PD-L1的抗体结构,C端可结合TGF-β的TGF-β受体Ⅱ型融合蛋白;不含轻链结构,不存在轻重链错配问题;且分子量较小,对实体瘤穿透能力较强。

2020年3月,普米斯与迈威生物签订战略合作协议,将在珠海成立合资公司,用于开展PM8001在大中华区的临床研究、商业化生产和销售工作。

图:PM8001结构

数据来源:普米斯生物

(5)QLS31901是齐鲁制药的一款PD-L1×TGF-β双特异性抗体,可同时阻断PD-L1和TGF-β通路,改善肿瘤微环境,促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。QLS31901于2021年3月获批临床。6月2日,QLS31901完成首例患者给药。

图:QLS31901作用机制

数据来源:齐鲁网

03 总结

在M7824早期亮眼的数据下,一批国内制药企业布局了PD-L1×TGF-β这一靶点组合,包括恒瑞医药、普米斯生物、齐鲁制药、友芝友等。据不完全统计,针对这一靶点组合国内处于临床阶段的企业数量已接近10家,处于临床前阶段的企业超过10家。此外,君实生物和维立志博布局了PD-1×TGF-β双抗。

在如此多企业的布局下,这一靶点组合风险与机遇并存,一方面,PD-(L)1×TGF-β尚无药物获批上市,M7824频频折戟,研发风险较高;另一方面,药物研发趋于同质化,即使研发成功,商业化抑或面临激烈竞争。

当然,在这个阶段讨论商业化的竞争或许尚为时过早,成功研发、加速上市是每一个布局PD-(L)1×TGF-β企业的当务之急。

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。
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