CDK家族全面开花 国内数十家药企抢入赛道!

来源: 新浪医药新闻  2021-08-27 A- A+

自首个CDK4/6抑制剂上市至今,已悄然6年了;现今,Ibrance已成长为年销>50亿美元的重磅药物,紧随其后,又相继上市3个CDK4/6抑制剂;国内,江苏恒瑞的SHR-6390也已进入到NDA阶段;全球而言,整个CDKs家族抑制剂的开发正处于全面开花状态,国内数十家药企更是相继挤入赛道,以努力做出产品的差异化;本稿即总结当前全球在研药物,情况如下。

20种CDKs的功能分布

CDK,是细胞周期蛋白依赖性激酶的缩写,属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族;均含有一段PSTAIRE的同源序列,并与相应的细胞周期蛋白(cyclin)形成异源二聚体;且目前已发现近20种CDKs,如下图所述。

图1.1人类CDK家族的进化关系(见参考文献)

CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等,主要参与细胞周期调控,抑制增殖,使细胞处于G0期,从而使后期的G1-S-G2-M期停滞;CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等,参与转录调节。

CDK单体通常无活性,当与相应的cyclin结合后才能变成有活性的稳定构象。细胞内CDK表达一般恒定,但cyclin却在细胞周期的不同阶段周期性地表达和降解,cyclin的这种表达模式决定了有序地活化不同CDK。

图1.2 CDK参与的生理功能(见参考文献)

已上市药物

目前,已上市的CDK抑制剂,均为CDK4/6抑制剂,按上市时间顺序分别为Palbocicilib、Ribociclib、Abemaciclib、Trilaciclib。

Palbocicilib:CDK4/6抑制剂,开发公司为辉瑞,商品名Ibrance;2015年,该品种获美国FDA批准用于一线治疗晚期乳腺癌;2016年2月,FDA批准其联合氟维司群用于内分泌治疗后HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌;2017年3月,FDA批准其与来曲唑联用扩大到与芳香酶抑制剂一起使用;2019年4月,FDA批准该药物用于治疗男性患者HER2阴性晚期或转移性乳腺癌;Ibrance为口服胶囊,每粒含75mg,100mg或125mg Palbociclib;推荐起始剂量为每日1次,每次125mg,与来曲唑联合使用,与餐同服,共21天,之后停止服药7天。2020年的全球销售额超过55亿美元,预计该产品未来5年销售额峰值将>65亿美元。

Ribociclib:CDK4/6抑制剂,开发公司为诺华;2017年3月,获美国FDA批准上市,与芳香酶抑制剂联用于绝经后女性HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌的一线治疗;2018年7月,FDA再批准该产品联合芳香酶抑制剂一线治疗绝经前/后女性HR阳性/HER2阴性的晚期/转移性乳腺癌。2020年的全球销售额近于7亿美元,预计该产品的年销售额峰值将近于16亿美元。

Abemaciclib:口服CDK4/6抑制剂,开发公司为礼来;2017年10月,美国FDA批准其单一用药或联合氟维司群用于二线HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌;2018年2月,FDA再批准该产品联合芳香酶抑制剂用于绝经后妇女HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌的内分泌治疗。2020年的全球销售额尚未达到10亿美元,预计该产品的年销售额峰值将近于45亿美元。

Trilaciclib:小分子CDK4/6抑制剂,开发公司为G1TherapeuticsInc;2019年7月,FDA认定其用于治疗SCLC的突破性疗法;2021年7月,FDA通过快速通道批准其联合化疗用于治疗局部晚期或转移性TNBC。

图2.1 已上市的4个CDK抑制剂活性成分

临床在研药物

针对于CDK抑制剂的开发,已有多个亚型的高选择性品种用于临床研究,如CDK1、CDK7、CDK9、CDK12抑制剂,等等;但最为靠前的,仍然是CDK4/6抑制剂的开发,且最为靠前的为国内江苏恒瑞开发的dalpiciclib(SHR-6390),当前处于NDA阶段,且已被纳入到优先审评。

➣ Dalpiciclib(SHR-6390)

2014年6月,以1.1类化药进行申报;2021年3月,该药与氟维司群联用用于治疗HR阳性/HER2阴性的复发或转移性乳腺癌适应症获中国突破性疗法认定;2021年4月,于中国提交NDA,同月被纳入优先审评。其国内临床试验题目见下表。

表3.1 SHR-6390国内临床试验题目

(信息源:www.chinadrugtrials.org.cn)

除上述江苏恒瑞的SHR-6390外,全球当前在研的CDKs药物,仍是以靶点4/6作为主要研发重点,如处于临床I~III期的lerociclib、MM-D37K、ebvaciclib、vicoryx、TQB3616、GLR-2007、NUV-422、alvocidib、ON-123300、BPI-1178、XZP-3287、FCN-437、CS-3002、TY-302、PF-06842874、ETH-155008、PF-07220060、voruciclib、BEBT-209、BPI-16350、HS-10342。

其他CDKs,主要是以CDK1、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11为主;如CDK1抑制剂已开发到临床II期、CDK9也开发到临床II期;而CDK7、CDK8、CDK11均有品种进入到临床I期。

国内药企对CDK抑制剂的开发

通过临床数据查询,国内药企对于CDK抑制剂的开发并已有品种进入临床的,有江苏恒瑞、正大天晴、江苏瀚森、嘉和生物、贝达药业、重庆复创、基石药业、千红制药、君实生物等。

而进一步查询专利信息,对CDK抑制剂的开发公司还有苏州东南药业、武汉九州钰民、广州威溶特、内尔维阿诺、江西润泽药业、北京施安泰、苏州晶云、深圳市盛捷生物、上海勋和医药、凯复(苏州)生物、北京赛林泰、亚盛医药、深圳市塔吉瑞生物、杭州英创医药等。

参考文献:

1.Structural insights of cyclin dependent kinases: Implications in design of selective inhibitors. EJMC

2.Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs: Recent advances (2015–2019). BMC

3.Cyclin-dependent protein serine/threonine kinase inhibitors as anticancer drugs. Pharmacological Research

4.Recent development of CDK inhibitors: An overview of CDK/inhibitor co-crystal structures. EJMC

5.CDK抑制剂在抗肿瘤领域的研发进展. 药学进展

6.www.chinadrugtrials.org.cn

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