新研究揭示多价纳米抗体可阻断SARS-CoV-2感染并抑制突变逃逸

来源: 生物谷  2021-01-17 A- A+

在一项新的研究中,由德国波恩大学领导的一个国际团队鉴定出并进一步开发了针对SARS-CoV-2冠状病毒的新型抗体片段。这些称为 “纳米抗体(nanobody)”的抗体片段比经典抗体更小,能更好地穿透组织,并能大量生产。这些研究人员还将这些纳米抗体组合成可能特别有效的分子,同时攻击这种病毒的不同部位。这种方法可能阻止这种病原体通过突变逃避活性制剂的攻击。相关研究结果于2021年1月12日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Structure-guided multivalent nanobodies block SARS-CoV-2 infection and suppress mutational escape”。

图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe6230。

抗体是免疫系统抵御感染的重要武器。它们与细菌或病毒的表面结构结合,阻止细菌或病毒复制。因此,对抗疾病的策略之一就是大量生产有效的抗体,并将它们注入患者体内。即将离任的美国总统唐纳德-特朗普快速从这种病毒感染中康复过来很可能要归功于这种方法。但是,用于治疗他的抗体结构复杂,不能很深地渗透到组织中,可能会引起不必要的并发症。此外,生产抗体是困难的,也是耗费时间的。因此,它们可能不适合广泛使用。

在酵母或细菌中大量生产

论文共同通讯作者、波恩大学先天免疫研究所的Florian Schmidt博士解释说,“我们专注于另一组分子,即纳米抗体。纳米抗体是抗体片段,非常简单,可以由细菌或酵母生产,成本较低。”

然而,免疫系统产生的不同抗体数量几乎是无穷无尽的,它们都能识别不同的目标结构。例如,只有极少数抗体能够战胜SARS-CoV-2。寻找这些抗体就像在德国波罗的海沿岸寻找一粒沙子。Schmidt解释说,“我们首先将这种冠状病毒的表面蛋白注射到一只羊驼和一只美洲驼体内。它们的免疫系统就会产生主要针对这种病毒的抗体。除了复杂的正常抗体外,羊驼和美洲驼也会产生一种更简单的抗体变体,可以作为纳米抗体的基础。”

几周后,这些研究人员从这些动物身上提取了血液样本,从中提取了产生抗体的基因信息。这个“文库”中还包含着数百万种不同的构造图。在一个复杂的过程中,他们提取了那些能够识别这种冠状病毒表面的重要结构---刺突蛋白---的抗体。论文共同通讯作者、波恩大学医学院纳米抗体核心设施负责人Paul-Albert König博士解释说,“我们总共获得了几十种纳米抗体,然后我们对其进行了进一步的分析。”

从数百万种分子中找到4种

在细胞培养物中,四种纳米抗体分子实际上被证明对这种病原体有效。König解释说,“利用X射线结构和电子显微镜分析,我们还能够进一步展示它们如何与这种病毒的刺突蛋白相互作用。”这项实验是由瑞典卡罗琳斯卡医学院的Martin Hällberg、美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的Nicholas Wu和美国斯克里普斯研究所的Ian Wilson领导的研究小组完成的。SARS-CoV-2刺突蛋白对感染至关重要。它的作用就像魔术贴,这种病原体通过它附着在被攻击的细胞上。接下来,这种刺突蛋白改变了它的结构。它丢弃了对这种病毒附着很重要的成分并介导这种病毒包膜与细胞膜的融合。König说,“纳米抗体似乎也会在这种病毒遇到其靶细胞之前触发这种结构变化---这是一种意想不到的新颖的作用模式。这种变化很可能是不可逆的;因此,这种病毒不再能够与宿主细胞结合并感染它们。”

这些研究人员还利用了纳米抗体相对于抗体的另一大优势:它们结构简单,允许直接组合形成有效性可提高数百倍的分子。König解释说,“我们已经将两种靶向这种刺突蛋白不同部分的纳米抗体融合在一起。这种融合物在细胞培养物中非常有效。此外,我们能够证实这极大地降低了这种病毒通过逃逸突变对活性制剂产生抵抗性的概率。”他们坚信,这些分子可能会被开发成一种新颖且有前景的治疗方案。波恩大学的衍生公司Dioscure Therapeutics将在临床研究中测试这些纳米抗体。

参考资料:

1.Paul-Albert Koenig et al. Structure-guided multivalent nanobodies block SARS-CoV-2 infection and suppress mutational escape. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe6230.

2.Promising new antibodies against SARS-CoV-2 found

https://medicalxpress.com/news/2021-01-antibodies-sars-cov-.html

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