NEJM:“错怪”他汀了 常见肌痛问题并不是药理副作用?

来源: 医学新视点  2020-11-17 A- A+

他汀类药物是最广泛应用的降胆固醇药物,预防心梗、中风甚至心血管疾病死亡的作用获得了大量证据支持。大多数患者能够耐受他汀类药物,但肌痛、疲劳乏力一直被认为是他汀类药物的常见副作用。据估计,约1/5的患者可能会由于这些不良反应而停药。

现在,他汀类药物有望“摘掉”这些副作用的“帽子”。根据美国心脏学会(AHA)2020年科学会议上最新发表的一项临床试验,服用他汀类药物和安慰剂的患者都经历了类似的不良反应。研究人员认为,这主要是由“反安慰剂效应(nocebo effect)”而引起的,而非药物实际的药理作用。反安慰剂效应指,患者因对疗法存有负面联想,而经历副作用。试验结果同步发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。

截图来源:New England Journal of Medicine

关于他汀类药物不良反应的探讨由来已久。在大型观察性研究中,他汀类药物服用者的肌痛率比非服用者高20%-50%。但是在随机对照试验中,服用他汀类药物的人群和安慰剂组的不良反应率几乎相同。

更典型的一项证据是ASCOT试验,在近万名患者中比较了阿托伐他汀和安慰剂。在试验盲法阶段,两组患者肌痛症状没有明显差异,在开放标签阶段,他汀类药物组中有更多的患者报告了肌肉症状。

为什么观察性研究和随机对照试验会得出截然不同的结果?一种解释是,临床试验有过渡期(run-in periods),会筛掉出现不良反应的患者;另一种解释,就是反安慰剂效应。

为了找出答案,伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的研究人员领衔开展了这项小型双盲临床试验。在2016年6月-2019年3月期间共纳入了60名此前在他汀类药物治疗2周内因副作用而停药的患者。

试验采用“N比1”设计,也就是说,每个患者都作为自己的对照。这些患者一共收到了12瓶药物,4瓶含有阿托伐他汀,4瓶含有安慰剂,4个空瓶。在持续一年的时间里,患者以每瓶对应一个月疗程来服药,顺序随机。同时,患者需要每天报告相关不良反应症状的程度(0-100分)。如果症状严重到患者无法耐受,当月可以停药。这种设计有助于反映临床用药的实际情况。

一共49人完成全部试验。其中有24位至少在1个月的试验中由于无法忍受的副作用而停药,总共停药71次。在71次停药中,有31次发生在安慰剂服用月份,有40次发生在他汀治疗月份。

在所有60例患者中, 在未服药(空瓶)、服用安慰剂和他汀的月份,平均症状强度分别为8分、15.4分和16.3分。安慰剂和他汀类药物月份之间的症状评分相似,但都与空瓶月份差异显著。

▲完成全部12个月试验(左)和其余11名(右)患者报告的症状强度。每个圆圈代表一个月的平均分,无论当月是否中止过服药。红圈为他汀,蓝圈为安慰剂,灰圈为空瓶未服药月份。(图片来源:参考资料[1])

进一步统计不良反应数据发现,这些患者在服用他汀时出现的症状,有90%在服用安慰剂药片时也出现了。

“我们的研究表明,他汀类药物的副作用并非由药物本身引起,而是由于(患者对)服用药物(的心理作用)。某些副作用还可能是因为老年人群本身的典型疼痛。”作者之一,帝国理工学院临床研究员、心脏病学家James Howard博士解释,“这一发现具有重要意义,进一步证明了他汀类药物的副作用轻微,而这些药物对于保持患者的心血管健康具有重要作用。”

当然,研究团队也承认,还需要进一步分析以确认,患者在服用他汀类药物时,剩下的那10%症状是否为药理作用。

在AHA年会上,受邀讨论该研究的贝丝以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)Francine K. Welty博士则做出了更谨慎的解读。她指出,这项研究纳入的患者,都是此前接受他汀类药物2周内报告不良反应的患者,然而,考虑到 “与药物无关的药物副作用通常在治疗的最初几周内最明显,并且随着时间推移会逐渐减轻”,这种反安慰剂效应未必能推广到所有患者中。

另一方面,结合上文提到的观察性研究和临床试验的数据来看,反安慰剂效应是说得通的。

总的来说,基于这些发现,研究团队建议,医生在处方他汀类药物时应与患者沟通药物的“反安慰剂效应”,帮助患者建立对药物的合理期望,并鼓励患者继续服用他汀类药物,以避免停药带来的心血管风险。此外,医生也仍需对患者抱有同理心,虽然症状来源未必是药理作用,但报告出现副作用的患者也确实经历了这些症状。

事实上,在这项试验结束6个月后,经过沟通,超过一半患者(34人)已经重新或计划再次接受他汀药物。

参考资料

[1] Frances A. Wood, et al., (2020). N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMc2031173

[2] Patients taking statins experience similar side effects from dummy pills. Retrieved November 16, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-11/icl-pts111320.php

[3] SAMSON Answers the Statin Side Effect Question. Retrieved November 16, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/941015

[4] SAMSON Pins Most Muscle Pain Experienced With Statins on the Nocebo Effect. Retrieved November 16, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/941019

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