Cell子刊:促骨形成又抑骨吸收 研究发现抗骨质疏松药新靶标!

来源: 生物探索  作者: 王木木  2020-10-26 A- A+

在生命过程中,人体的骨组织会伴随着成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收的进行而不断更新,幼年时新骨形成大于吸收,成年时两者趋于平衡,老年时期则骨吸收明显大于形成,骨质日益疏松,尤其常见于绝经后女性和老年男性中。

目前市场上大多数抗骨质疏松的药物可以抑制骨吸收,但很少有合成代谢药物可以促进骨形成,且多数具有心血管疾病风险增加等副作用。因此急需深入了解骨骼发育和再生的机制,开发出更有效且无副作用的抗骨质疏松药物。

近日,我国同济大学岳锐教授课题组在《Cell Reports》上发表最新研究,他们发现了一种成骨抑制因子即成纤维细胞活化蛋白(Fap),抑制其活性可以促进骨生成并抑制骨吸收,是治疗骨质疏松症的新型潜在药物靶标。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108252

Osteolectin是一种新的成骨生长因子,可逆转骨质疏松症相关的骨丧失。为了鉴定潜在的成骨调节因子,研究人员利用体外表达的小鼠Osteolectin进行免疫沉淀,鉴定出其互作蛋白:成纤维细胞活化蛋白(Fap)。进一步研究发现,Fap是一种脯氨酸特异性的丝氨酸蛋白酶,与Osteolectin的表达模式相似,高表达于软骨细胞、骨髓间充质干细胞(BMSC)和成骨细胞等,此外,Osteolectin能够显著抑制Fap的蛋白酶活性。

Osteolectin与Fap相互作用,抑制其蛋白酶活性

为了研究Fap在年轻和衰老小鼠的骨骼发育过程中是否发挥作用,研究人员分析了8周龄和10月龄的Fap突变型小鼠和对照的骨表型,发现Fap对幼鼠骨骼发育无影响,但Fap缺失可以显著改善小鼠衰老过程中出现的四肢松质骨体积减少,使小鼠的松质骨矿物质沉积率和骨形成率显着增加,成骨细胞也呈增加趋势,破骨细胞则显著减少。

Fap基因缺失可促进老龄小鼠成骨

之后,研究人员使用高选择性Fap抑制剂Ac-Gly-Boro-Pro(FAPi)处理小鼠来阻断其Fap的蛋白酶活性,发现Fap的药理性抑制也会在小鼠体内促进骨形成并抑制骨吸收,增加成骨细胞数量,而使破骨细胞显著减少。

药物抑制Fap可促进幼鼠成骨

利用转录组对Fap的药理抑制后促进骨形成并抑制骨吸收的分子机制进行深入研究,发现FAPi处理可以促进小鼠BMSC增殖,刺激成骨细胞分化和骨形成的经典Wnt信号通路的相关基因显著上调,以促进骨形成;同时抑制巨噬细胞分化为破骨细胞,使NF-κB信号通路相关基因显著下调,以抑制骨吸收。

Fap的药理抑制差异调节成骨细胞和破骨细胞的分化

然后,研究人员构建了卵巢切除术诱导的骨质疏松症模型小鼠,使用FAPi处理,以测试FAPi是否可用于治疗骨质疏松症。处理35天后,发现FAPi对FAP的抑制作用能够减弱卵巢切除术引起的骨质疏松症。与对照相比,FAPi处理小鼠的松质骨体积数量和连接密度、以及矿物质沉积率和骨形成率均显著增加,骨吸收得到了抑制。

Fap抑制剂可减轻去卵巢小鼠的骨质疏松症

研究人员还使用模式动物斑马鱼测试了Osteolectin能否作为Fap的内源性抑制剂,结果表明Osteolectin可以作为Fap的内源性抑制剂促进骨矿化。

简而言之,该研究首次鉴定到一类成骨抑制因子成纤维细胞活化蛋白(Fap),其蛋白酶活性受骨生长因子Osteolectin抑制,可以作为抗骨质疏松药物靶标。而Fap抑制剂的使用可以促进骨生成并抑制骨吸收,有望成为一类新型的抗骨质疏松药物!

参考资料:

[1] Identification of Fibroblast ActivationProtein as an Osteogenic Suppressor and Anti-osteoporosis Drug Target

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