《科学》揭示大脑如何识别吃、喝、害怕这些“简单”的事情

来源: 学术经纬  2020-10-19 A- A+

如果大脑是一种容易理解的简单东西,那么我们就会因为头脑简单而理解不了它。——Lyall Watson

饿了要吃,渴了要喝,遇到威胁感到害怕,都是自然进化过程中我们赖以生存和繁衍的基本能力。然而,对于指挥身体的大脑来说,这些看似简单的活动,也有着惊人的复杂性,需要各种不同的神经细胞协作完成。

在顶尖学术期刊《科学》的最新一期上,美国霍华德·休斯医学研究所(HHMI)的神经科学家介绍了他们历时五年开发的一种成像技术,得以解码大脑中不同类型的神经细胞如何展开合作,从而使小鼠产生进食、喝水、害怕等十多种行为状态。

“在这项研究中,我们从头搭建了一套成像平台,以试图全面、系统、无偏好地研究基因表达、神经元活动和动物行为之间的关系。”这项研究的第一作者、共同通讯作者徐圣进博士说。“这种全新的方法和视角,将为理解和治疗神经疾病提供科学指导。”

▲徐圣进博士是该研究的第一作者和共同通讯作者(图片来源:研究作者提供)

研究人员介绍,如果把大脑比作管弦乐团,那么它的各种功能就相当于演奏的不同乐章,而其中不同类型的神经细胞就好比不同的乐器。在这项工作中,科学家们决定听一听小鼠“PVH乐团”的演奏。

PVH,即下丘脑室旁核,是调节饮食、压力、繁殖的一个关键脑区,其中的神经元通过释放催产素、加压素、促肾上腺皮质释放激素、促甲状腺激素释放激素等多种激素,影响动物的种种本能行为。

在这项工作中,研究人员首先对PVH的神经元进行了细致的分类。通过单细胞RNA测序,研究人员鉴定出了12种标志性基因,并根据这些标志性基因在细胞中的表达程度,将神经元定义为了10种分子类型。

▲根据标志性基因的表达,PVH神经元可以分成10种分子类型(图片来源:参考资料[1])

接下来是这项研究的亮点所在。为了分析这些神经元类型在多种行为状态下的活动,研究小组开发了一种新技术,名为CaRMA(Calcium and RNA multiplexed Activity)成像。

第一步,在小鼠处于饥饿、进食、干渴、喝水、惊恐等行为状态时,利用双光子钙成像技术和梯度折射率柱镜(GRIN lens),同时记录PVH中数百个神经元的活动变化;第二步,利用原位RNA荧光标记检测,检查标志性基因在这些神经元中的表达情况,以确认它们所属的分子类型。

▲CaRMA成像技术示意图(图片来源:参考资料[1])

应用CaRMA成像方法,研究人员发现,在特定行为中,同一种分子类型的神经元有着相似的反应方式。这意味着,根据神经元的基因表达谱,就可以预测它们在特定行为中会有怎样的活动。

进一步分析在11种行为状态下的神经元活动,他们发现一种类型的神经元并非只参与一种特定的行为。就像乐团的一种乐器,并非只在一支乐曲中独奏,而是会根据需要和其他乐器配合,参与多个乐章的演奏。

▲10种类型的PVH神经元以不同的活动形式进行组合,编码不同的行为状态(图片来源:参考资料[1])

有趣的是,研究人员还找到了这支乐团的“指挥”。运用机器学习,系统分析了神经细胞的功能和基因表达之间的关系后,他们发现,多类神经元中Npy1r(1型神经肽Y受体)的表达量,最能预测神经元在各种行为状态下的功能反应,这提示神经肽Y很可能就是PVH神经乐团的指挥。

▲神经肽Y可以调节PVH多种神经元在不同行为状态下的反应(图片来源:参考资料[1])

研究共同通讯作者Scott Sternson教授介绍,这些发现挑战了过去对大脑功能组织的一些理解。因为现有的主流观点认为,每一类PVH神经元都会承担一种特定的功能,并对特定的触发条件做出反应。但利用CaRMA成像技术得到的结果表明,事实并非如此。“至少在调控饮食和压力的PVH中,不同类型的细胞是通过不同的组合方式,来编码多种行为的。”

至于在其他脑区,各种类型的神经元是如何参与和调控不同行为的,现在还没有答案,但CaRMA成像为回答这些问题提供了技术保障。除了揭示大脑的正常功能外,Sternson教授指出,这种方法将神经元的活性与其潜在的分子组成相关联,还可以帮助我们理解大脑疾病,为设计新疗法迈出重要一步。

参考资料

[1] Shengjin Xu et al., (2020) Behavioral state coding by molecularly defined paraventricular hypothalamic cell type ensembles. Science. Doi: https://doi.org/10.1126/science.abb2494

[2] A new technique links gene expression to neuron activity during survival behaviors

原标题:《科学》:吃、喝、害怕,这些“简单”的事情科学家终于看清大脑是怎么办到的

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