《自然》:给癌细胞“上户口” 科学家们找到了抗癌新思路

来源: 学术经纬  2019-04-26 A- A+

人类对于癌症的认知总是呈螺旋式上升。过去,我们简单地以为癌症按发病部位区分,长在肺部的都是肺癌,长在胃部的都是胃癌。在这种简单粗暴的认知下,只要是同一个部位的癌症,医生们往往都会采用一刀切的治疗方案。

而随着人类基因组的测序完成,我们在精准医学上取得了巨大的进步。现在我们知道,即便是同一个部位的癌症,背后可能也有不同的致癌突变。对此,我们需要使用不同的靶向药进行治疗。同理,病发于不同部位的多种癌症,背后可能带有相同的遗传变异。在这种情况下,“广谱”抗癌药可以同时对多种癌症进行治疗。

昨日,顶尖学术期刊《自然》上刊登的一项研究,则让我们对癌症的认知又深了一层——病发于不同部位的癌细胞,可能会带有截然不同的代谢通路。而阻断这些代谢通路,就有望让我们对这些癌症进行治疗。

这项研究由加州大学圣地亚哥分校的Paul S. Mischel教授主导,任兵教授与Vineet Bafna教授团队共同参与合作。研究中,科学家们将目光投向了一类叫做NAD的小分子上,它在氧化还原反应中起到了传递电子的关键作用,是细胞代谢所不可或缺的。在哺乳动物细胞中,一共有三种合成NAD的代谢通路,而不同细胞选择具体通路的机制则尚没有得到很好的阐明。

▲本研究的通讯作者Paul S. Mischel教授(图片来源:Paul S. Mischel教授实验室官网)

为了研究癌细胞会选择哪一条NAD合成通路,研究团队做了一场大规模的分析。他们分析了7000多个来自肿瘤的样本,以及2600多个来自正常组织的样本,涉及的组织类型高达19种。然后,他们应用数学建模,并在细胞实验和小鼠实验中验证假设,想要总结出特定的规律,探索癌细胞选择NAD合成通路的秘密,从而寻找潜在的治疗方案。

谁也没有想到,癌细胞居然在这个生死攸关的问题上偷起了懒……

▲正常细胞内的不同NAD合成通路(图片来源:参考资料[1])

在正常细胞中,一种叫做NAPRT的酶是合成NAD的关键。研究人员们发现,如果一类正常组织里,NAPRT的表达水平较高,来自这种组织的癌细胞,就会大量表达这种酶。这使得这些癌细胞几乎完全依赖于这一条合成通路来产生NAD。分析表明,前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃肠道癌症等,都存在这一现象。

与之相反,如果某种正常组织本身的NAPRT表达量不高,来源于这类组织的癌细胞就会依赖其他的NAD合成通路来生存。

这是什么概念呢?简单讲,普通细胞能从3种NAD合成通路里选择一种使用,而“偷懒”的癌细胞则会盯着一条通路不放。如果给癌细胞“上户口”,找到它们的来源,并抑制癌细胞内的这条NAD合成通路,就能杀死癌细胞。理论上说,由于可以选择其他通路,普通细胞受到的潜在影响会比较有限。

▲在细胞实验和小鼠实验中,这种治疗思路得到了检验(图片来源:参考资料[1])

为了验证这一想法,研究人员们使用了一种抑制剂,来抑制特定NAD合成通路。细胞实验表明,它的确可以减少NAD的合成,并抑制癌细胞系的生长。而这些抑制剂对于不采用这条通路的正常细胞,其影响几乎可以忽略不计。

在小鼠的卵巢癌模型中,这一治疗思路的可行性也同样得到了确认。接受治疗的小鼠,其肿瘤内的NAD水平出现下降,肿瘤生长也得到了抑制。

“我们的工作在不同肿瘤类型中,找到了肿瘤细胞特异的NAD代谢通路,并能对其进行靶向。这为将来具有特异性、选择性、不影响正常组织、且有巨大潜力的癌症治疗方法奠定了基础。”本研究的通讯作者Mischel教授点评道。

我们祝贺所有参与本研究的科学家能够做出这一重要发现,也期待小鼠研究的结果能在人类患者中得到重复,早日为患者带来全新的治疗方案!

参考资料:

[1] Sudhir Chowdhry et al., (2019), NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplification and enhancer remodeling, Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1150-2

[2] Exposing cancer's metabolic addictions, Retrieved April 24, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/uoc--ecm042219.php

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