他达拉非全面进入仿制药时代

来源: 医药地理  作者: 向飞  Fri Mar 08 10:41:45 CST 2019 A- A+

2019年1月7日,国家知识产权局专利复审委员会做出第38604号无效决定,宣告礼来制药他达拉非单剂量制剂专利(ZL00809777.1)权利要求全部无效,虽然距离该专利正常届满只剩1年多的时间,而且专利权人仍然有提出上诉的可能性,但该无效决定的做出也为制剂专利审查、复审与无效提供了经验与借鉴,并预示着他达拉非可能全面进入仿制药时代。

一、他达拉非原研专利与市场现状

1. 美国

根据USPTO公布的Patent Terms Extended Under 35 USC §156,他达拉非的美国化合物专利US5859006(下文称“006号专利”)原定于2016年1月12日届满,延期后于2017年11月12日届满,而后被授予了一直延续至2018年5月的儿科独占权。原研方及其相关方在美国申请的他达拉非相关专利如表1所示。

表1 他达拉非原研美国专利现状

US6943166保护了他达拉非单剂量的用途,在授予儿科独占权之后,该专利的有效期延续至2020年4月24日。2017年7月12日,礼来制药宣布其与仿制药公司就该专利相关的诉讼达成和解协议,根据该协议, Cialis仿制药于2018年9月进入美国市场,从而导致2018年Cialis的美国市场销售额下降17%(如图1所示)。

图 1 Cialis 全球销售额

2. 欧洲地区

根据礼来制药于2019年2月19日发布的2019年SEC报表(10-K表格)以及EPO数据库的检索结果,他达拉非(包括用于治疗勃起功能障碍与/或良性前列腺增生的Cialis®以及用于治疗肺动脉高血压的Adcirca®)化合物专利EP0740668在欧洲地区五国的专利权现状如下表所示。

表2 他达拉非化合物专利欧洲五国专利权现状

他达拉非核心化合物专利的优先权日期为1994年1月21日,其同族专利在未设有专利延期制度的国内或地区均于2015年内届满。尽管如此,2015年Cialis全球销售额同比上升1%,虽然美国以外的市场销售额同比降低16%(图1所示),但礼来制药将其归因于不利的汇率。

在欧洲,除了表3中所列的英国、法国与德国,其他对他达拉非化合物专利专利权予以延期的国家或地区还包括:卢森堡、荷兰、奥地利、爱尔兰、丹麦、比利时等,从而有效地延缓了仿制药对Cialis市场的侵蚀。

3. 中国

在中国,他达拉非的化合物专利ZL95192078.2已于2015年1月届满,因此,他达拉非仿制药的抢仿早已拉开帷幕,除了2019年2月1日NMPA批准的首家他达拉非仿制药生产商长春海悦药业,目前已经完成BE试验的申报企业还包括:齐鲁制药、江苏天士力、武汉人福制药、南昌立健药业、南京正大天晴、浙江永宁药业、远大医药、南京正科医药、济川药业、南昌立健药业、重庆华邦制药、山东颐正达医药、广东东阳光药业、广州朗圣药业、山东罗欣药业、成都盛迪医药、湖南千金湘江药业。除了普通片剂,齐鲁制药还完成了他达拉非口溶膜的BE试验。

原研方及其相关方在中国申请的他达拉非相关专利如表3所示。

表3 他达拉非原研中国专利现状

从表可以看出,除了单剂量专利CN00809777.1,组合物专利CN00811036.0也构成了一定的侵权风险。

二、他达拉非仿制药厂家专利布局分析

目前,“一致性评价”大环境下仿制药与原研药一致性的要求,以及仿制药上市后因为宣传、竞争等因素而衍生的 “创新性”与“差异化”需求,两者之间的矛盾,一直是困扰笔者的问题。下文即总结了国内外他达拉非仿制药生产/申报企业所申报的他达拉非关键性专利,借以探讨其专利布局策略

1. 美国

在美国,仿制药生产厂家的他达拉非专利布局主要围绕粒径分布这一技术特征展开,其中代表性专利如表4所示:

表4 他达拉非粒径分布相关美国专利

2. 中国

(1)产品专利

① 晶型专利

早年EMA对Cialis所做审评报告指出,他达拉非不存在多晶型现象,这或许是原研方或其相关方未就晶型进行布局的原因之一。而2017年MEB对多个他达拉非仿制药所做的审评报告指出,他达拉非存在多晶型现象,相关仿制药所用晶型为1型。国内他达拉非晶型相关专利的布局情况如表5所示。

表5 国内他达拉非晶型专利布局情况

② 杂质专利

桂哌齐特杂质专利无效案是去年最受关注的医药专利之一,尽管因为数据的真实性缺陷导致涉案专利最终被宣告无效,但却突出了杂质专利的重要性。国内他达拉非杂质相关专利的布局情况如表6所示。

表6 国内他达拉非杂质专利布局情况

③ 组合物/制剂专利

由于篇幅限制,此处只收录了可能对拟上市产品产生实质性保护作用的组合物/制剂专利,因此排除了:Ⅰ、含有第二活性成分的组合物/制剂专利;Ⅱ、片剂与膜剂以外的制剂专利。

表7 国内他达拉非组合物/制剂专利布局情况

④ 中间体专利

表8 国内他达拉非中间体专利布局情况

(2)方法专利

① 制备方法

所述制备方法包括如前所述任意一种产品的制备方法。

表9 国内他达拉非相关产品制备方法专利

② 质控方法

表10 国内他达拉非质控方法专利布局情况

3. 总结

整体而言,国内企业的他达拉非专利布局起步相对较晚(图1),用“他达拉非”为检索词在知识产权局的专利检索及分析系统的主题词字段进行检索得出的国内企业申请的最早的专利是华海药业申请的制备方法专利(CN201110290260)。

图2 国内他达拉非相关专利年度申请量变化趋势

国内企业申请的他达拉非相关专利中获授权的专利所占比例相对较低(约1/3),大部分专利集中在2015年以后申请并处于实质审查阶段,这也是整体授权率相对偏低的原因之。

已经授权的专利中,大多集中于方法专利,而授权的产品专利只有长春海悦药业、山东大学与广州朗圣药业的组合物/制剂专利各一件以及湖南湘江千金药业的三件中间体专利。

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