跳出高定价“魔咒” 中国创新药能否成功出线?

来源: E药经理人  作者:  陈怡  2021-06-29 A- A+

我国创新药发展起步晚,差距大,但发展迅猛。

截至2020年,国家药监局一共批准国产1类新药约65个,以抗肿瘤药为主。而在10年前,我国的1类新药在抗肿瘤领域研发上是完全空白,完全依赖进口药品。

我国药品市场格局也从此前两大板块:外资进口药和国产仿制药,快速上升为三大板块:国产仿制、国产创新和外资进口药。这种竞争格局的变化仅仅在5年前是不敢想象的。

同样,中国医药研发力量的进步也令人瞩目。从对全球医药研发的贡献程度来讲,根据麦肯锡数据,2018年中国医药研发已经正式从全球医药创新第三梯队跨进第二梯队的阵营。而上世纪90年代以来,美国一直稳居全球第一梯队,其为全球医药研发做出的贡献度在50%左右。

尽管创新药发展之快,但中国作为第二大世界经济体,第二大世界制药大国,由于近40年我国医药产业过度依赖仿制药,本土药企做创新药的基础薄弱, 创新药发展历史短暂。美国《制药经理人》2020年数据显示,我国进入全球制药50强的企业有5家,但以创新药布局为核心收入仅为恒瑞一家。此外,在FDA批准的全球创新药中,57%研发新药来自美国,其它主要来自欧盟国家和日本,仅百济神州的泽布替尼来自中国。泽布替尼在2019年11月成为了获得FDA批准上市的第一个中国自主研发的抗癌新药。

我国创新药未来发展目标:从探索到突破

现实差距引发深刻反思,在取得快速进步的同时,如何从过去十年的创新探索走向未来的创新突破,已经成为下一步我国创新药崛起亟需思考的重要问题。

在新的发展阶段,我国药物发展目标不再是解决仿制药的质量问题和创新药的不足,而是实现如何从“跟随性创新”转向“源头上创新”,如何发展和储备技术力量,研发出具有国际质量标准和国际市场认可的创新药,尤其是人类仍未满足的突破性的治疗手段,如何培育与我国制药大国地位相匹配,具有国际视野和高质量发展格局的企业,挺进全球前20名的中国头部企业。

笔者认为未来十年是我国生物科技发展最为关键的十年,双循环新的宏观发展格局将利好我国创新药企,在生物技术领域研发出具有“全球新”的突破性创新药。

第一,创新的最大信心来自国家政府的重视。复杂的国际形势也在倒逼和强化我国的战略科技力量,“十四五”规划,国家明确把生物技术发展作为推进经济社会可持续发展的重要支撑,迫切需要出现突破性、颠覆性、引领性等生物技术创新,迫切需要改善创新药发展生态,迫切需要快速抢占全球生物技术的制高点,缩短与国际差距。

第二,回顾我国IT发展历史,20年前,也是一批创新创业公司掀起创新浪潮,我们的IT发展初期也是跟着美国前沿技术学习的。没人想到今天有腾讯、华为或者阿里,百度会成为世界级的公司。学习和赶超的结果,我们不但技术和市场在中国领先,在全球也是领先。用了不到40年时间的发展,今天华为已经在通讯,人工智能等相关领域成为全球领导者。

第三,今天在新冠疫苗的研发上,我们已经迈出了自信的脚步,疫情也带给我们重要启示。疫情以来,我国新冠疫苗研发速度与数量始终处于世界第一方阵。中国疫苗速度背后体现的是我国企业多年来生物技术研发的积累,使得我国政府在支持全球抗击新冠肺炎上,有能力担当,引领和贡献。

展望中国创新药未来十年,我们有能力和信心实现发展目标。但实现从第二研发梯队迈向并接近第一研发梯队的道路上,我们还有很长的路要走。

针对我国创新药未来的发展目标和策略,笔者提出四点思考。

思考一:我国创新药未来发展关键策略?

根据国际制药企业的发展经验,创新药发展涉及四大策略,驱动创新生态要素的有效融合,持续的研发投入,国际化道路,和企业合作与并购。

第一,创新药发展离不开实现创新药价值链上的各个要素支撑,如专利保护,加强基础研究,强化科研成果转化,人才发展,资本融资和政策支撑。今天,我们在人才,资本和药品监管和医保准入上已经取得显著的进步,但我们在基础研究,尤其是研究成果转化和支付制度创新上还面临很大的挑战。

第二,提高研发投入比例。尽管我国本土创新药研发比例逐步上升,但总体研发投入仍然较低。例如,美国Biotech头部企业在1995~1999年快速发展阶段,研发投入平均占比50%~60%左右,而我国前10名药企研发投入平均占比不足15% (除了百济,信达,君实等)。2019年以来,我们前10名上市的Biotech企业平均年R&D支出费用超过32亿人民币 (大约5亿美金),对标2019年全球前10家跨国药企R&D支出费用为54.2亿美金,即研发投入总和不到美国前十名跨国企业总研发投入总和的10%。

第三,突破性的创新药一定是服务全球患者,从“中国新”走向“全球新”,国际市场发展是必走之路。今后随着我国First-in-class 或 Best-in-class 创新药的出现,立足中国市场,同时发展国际市场应成为中国药企发展的全球化策略。因此,从国际质量标准接轨到国际市场接轨是国际化道路必备前提条件,海外合作和并购更是发展壮大的主要方向。

在开启国际化的征程上,我国的Biotech企业在国际化布局方面已迈开积极的步伐。根据BCG 2019年数据,15家在港交所上市企业,一共有接近80个管线产品在海外开展临床试验,超过总体管线数量的40%。同时,根据GBI Health数据,我国创新药海外授权的项目在短短三年时间,也大幅增加,2020年排名前十的海外授权项目是2017年的3倍,总金额为552.29亿人民币,其中,前6大肿瘤药海外授权金额占比为62%。

第四,合作和并购是创新药企生存和发展的策略。新药研发是一个典型的资本和技术密集型科研工程。创新药发展从融资,研发,临床试验,到获批上市和成功商业化,是一个耗资,耗时和高风险的过程。今天创新药的竞争不仅仅是临床优势的竞争,更重要的是商业化能力的竞争。单靠一家企业自身力量,发展有限,只有通过建立合作伙伴关系,取长补短,可以降低风险,快速站稳脚跟,快速成长。

在美国,超过60% FDA新批准药物是由小型生物技术研发公司或大学试验室开发的,即通过技术研发合作。大型制药公司更多是资金的提供者,与大学合作或收购生物技术公司。早期合作案例包括基因泰克公司和礼来公司合作开发一种商业化的人胰岛素,安进与日本麒麟公司合作,负责全球促红细胞生成素的商业化。

值得提及是,2006年获批上市的默沙东的九价疫苗 (Gardasil)是由一批澳大利亚和美国科学家实验室研究成果,2007年的纽约时报高度评价默沙东在众多大公司觉得不挣钱的冷门疫苗领域,通过技术研发合作,成功开发宫颈癌疫苗。

我国药企的商业化合作上出现一些发展趋势。中外企业商业化合作包括天境生物的CD47与艾伯维合作,百济神州的替雷利珠单抗与诺华合作,信达生物的信迪利单抗与礼来合作,君实生物的JS016新冠中和抗体与礼来合作等等。本土企业合作案例包括 2021年2月8日,恒瑞医药与璎黎药业签约的战略合作协议,2021年6月1日,葆元医药和信达生物双方达成协议。

美国的生物医药并购是很频繁,多个成功欧美和日本企业跨国药企发展成为全球前20或30,几乎都是通过企业并购,产品线和市场扩充的国际化策略,得以不断发展壮大。虽然,现阶段我国本土之间的并购几乎没有,但未来5~10年将会发生。

思考二:国际新药研发和支付挑战带来的启示?

多家企业在近期由E药经理人、BCG、GBI联合进行的“中国医药创新未来十年”的访谈中提到,对比中国市场,我国创新药能在海外市场获得更高定价且海外市场规模可观,尤其是欧美市场。企业可以通过国际高价格来支撑我们的研发。同时,2019年国家医保谈判加大控费力度,国内药品市场竞争激烈,本土创新药企瞄准海外并购,也是希望借此拓宽企业的盈利途径。

笔者认为,国际化道路是我国创新药发展必走之路,但充分认清国际药品市场发展趋势,可以帮助我们追赶得更快,走得更稳。

在过去的半个世纪里,药物的创新使得有效治疗和预防各种疾病成为可能,药物创新为人类健康创造了巨大的社会价值。但药物开发的成本随着时间的推移也在逐渐上升,尽管这是制药企业和政府也不愿意看到的,为此,各国政府医保政策面临重大挑战。2017年IQVIA数据,全球医药支出达到1.135万亿美元,比2007年增长56%。创新药的昂贵价格问题不但在欧洲,而且在美国面临政府和公众的挑战在不断上升。传统的高投入,高价格和高回报研发模式,在全球范围内受到质疑,创新药研发模式可持续性成为争论焦点。

例如,有些药物研发的成本已经接近20亿美元,个别甚至高达40亿美元;有些制药企业已经陷入研发失败率不断上升和研发成本不断上升的非良性循环之中。因此,国际学术界呼吁,希望随着人类对新技术和对生物学的更好理解能扭转局面,从而提高从临床试验药品到成功上市率。

一位业界人士提到,从90年代开始,美国获批上市新药价格开始上升,尤其是多个重磅慢病领域药品的出现。现在国际制药巨头的新药价格越来越贵,工业结构的走向一个很奇怪的路径。像美国药价每年往上提价,由此带动商业保险保费的不断上升。新品牌药品也一直在涨价变得更加昂贵,近年来富有争议的昂贵药品包括救命药如格列卫用于治疗慢性粒细胞白血病,以及索非布韦,第一代治疗丙型肝炎抗病毒药物。

在全球医疗基金不断紧缩的情况下,各国政府面临医保支付的挑战。各方都在探索合适的研发模式和定价机制。

随着老龄化人口快速上升,各种疾病尤其是癌症的人数的大幅上升,最新肿瘤治疗技术,如基因和细胞治疗技术,CAR-T个体化治疗往往也是最昂贵的,疗程费用可以高达一两百万人民币。例如,FDA 在2017年8月30日批准第一CAR-T细胞(诺华的CD19 CART) 上市,商品名Kymriah (Tisagenlecleucel)。由于价格昂贵,或即使有医保支付部分,有些患者不得不放弃治疗。欧洲政府也为高值创新药买单绞尽脑汁,希望探索各种风险分担的支付模式,减轻癌症患者负担。

2020 CVS Caremark药物趋势报告显示,2019年特种药物 (Specialty drugs)用于治疗复杂的慢性疾病,如癌症、类风湿性关节炎和多发性硬化症,已经快速上升到占药房支出的一半以上(52%)。来自Evernorth 的《2020年药物趋势报告》也显示,在特种药物上的支出小幅超过了传统药物上的支出(50.8% vs 49.2%)。特种药物大多是高成本的处方药。

因此,药企的创新药的高风险投资和巨额研发费用与医疗保险有限支付能力的矛盾在未来几年将更加突出和尖锐、创新药价格不但是我国面临的支付问题,也是全球性的问题。

今天,全球药物研发面临的挑战是制药企业的新技术为何如此昂贵?创新药如何定价才能确保覆盖药品的研发投入费用,同时激励不断创新?制药人的使命是救人治病,还是挣钱盈利(saving life vs making profit)?创新药价格能否再惠民一些,如何提高研发效率和降低研发费用等。笔者认为这些挑战性问题将对我国今后的药物研发创新带来重要启示。

思考三:如何看待中美创新药发展生态要素差异?

经历2019年以来医保控费政策变革和激烈市场竞争,一批Biotech企业逐步认清了形势并快速成长变化,我们已经看到了积极的变化。我国创新药标准与国际接轨的认识在快速加强,中外前沿技术跟进和交流合作更加频繁,还有创新理念,创新文化,投资理念已经从短期逐利转变到勇于担当研发颠覆性技术的使命。

尽管在创新的道路上我们有信心,但充分认清中美在创新药发展所处的不同环境,扬长避短,发挥中国优势,做好中国创新策略十分重要。

80年代初期是美国生物制药开始发展的阶段,通过近15年的发展,美国创新药在90年代中期已经全方位赶超欧洲,成为全球最大的生物制药大国。笔者认为,四大创新要素对美国生物科技快速发展发挥了重要作用:联邦政府对高校基础研究的巨大资金投入,市场导向的定价机制,强有力的药品专利保护和市场独占期,和商业保险主导的医疗保险体系。

鉴于国情和制度上巨大差异,美国的四大创新要素并不能完全在中国复制。特别是由于不同的经济体制和支付体系,美国药品市场定价的机制在中国很难实施,因此,中国的新药也无法按美国的定价在中国市场销售。

国家医保局也多次强调,医保控费在“保基本”的背景下,作为发展中国家,支付能力相对有限,以我国现有医保支付能力很难支撑突破性的全球创新药。所以如果做创新药要寄希望于医保来支持它的商业回报,投资回报是比较困难的。多层次的医疗保险,尤其商业保险,将是解决创新药支付的主要渠道。

事实上,美国大部分处方药品价格平均高出欧洲国家2.5倍。美国创新药市场定价模式在近年来也受到很大挑战,尤其在以下两大方面。

第一,药物开发成本没有体现到政府和非营利资助药物基础研究的关键作用。1980年美国Bayh-Dole法案出台,法案允许大学、小企业或非营利机构使用美国联邦政府资助的研究基金而产生任何一项发明,研究人员可以保留,颁发任何专利的所有权发明。其对促进技术转让,对促进美国基础研究成果转化和初创生物科技发展上发挥了重要作用。

最近的一项研究表明美国National Institutes of Health于2010年至2016年间对美国FDA批准的210个First-in-class药物的基础研究或应用研究,平均每一个药贡献了8.39亿美元。此外,政府还通过减税对药物开发进行了大量的间接投资以及税收抵免。因此,有政策制定者认为,新药的定价不能过高,应该考虑前期政府的资金投入,政府投入对降低药企承担的研发成本,特别是对于孤儿药的研发费用发挥了重要作用。

第二,美国是欧美国家中唯一不采取国家统一的控制药品价格政策的国家。尽管近年来,各个州政府为了控制药品价格上涨,出台不同的控制价格的政策措施,如限定最高提价幅度,公开厂家药品价格构成信息(Drug Transparence Bill)等等。2018年首次在国家层面,为了降低药价,特朗普政府提议采取“国际参考价”即美国Medicare Part B部分将主要参考其他国家使用卫生技术评估(如成本效益分析)以确定价格以药物的靶向疗效来评价美国价格。

今后,拜登政府是否考虑采纳特朗普政府的建议,如取消政府资助开发,但价格极为昂贵的药品专利,采取“国际参考价”来调整美国药品价格,将有很大不确定性。如新规实施,将对美国药品创新积极性带来巨大影响。

思考4:能否颠覆创新药研发模式,让创新药变得可负担?

基于以上分析,我国创新药长期发展目标是尽快接近全球第一研发梯队,我们如何发挥优势,如何追赶,也取决于我们对国际创新药发展趋势的认识和判断。笔者认为未来我国创新药实现真正意义的国际化,在拼创新拼质量同时,也需要考虑拼研发模式和商业模式的创新。面对全球药品控费发展趋势,我们需要从今天开始思考中国新药的未来研发发展模式,为今后发展做好准备。

如何走出一条颠覆传统创新药的研发模式,即一条中国式创新药研发道路?笔者在这里引用几位近期受访biotech创始人和科学家的观点,作为下一步共同探讨的基础。

“药物研发的科学本身是相似的,但是目标一定是不相似。我觉得我们国家没有几个公司是要把药做成美国的价格作为己任。因为大家的初衷还是要改善创新药的可及性和可负担性。例如,信达生物理想和目标是‘始于信,达于行’,开发出老百姓用得起的高质量生物药,百济提出的目标是‘百济创新,济世惠民’等。”

“创新药定价一定要考虑中国巨大的市场潜力,同时考虑中国的支付水平。例如,如果你做一个肿瘤药,年费有在5万块到10万块之间,中国大部分家庭,尤其是中等收入水平还可以支付的,至少你要保证社会的50%以上可以支付的的定价,巨大的患者人群,还是有很多的利润”。

“今后我们的创新药不但可以服务欧美患者,更重要的是可以在‘一带一路’等欠发达国家,即自己没有能力创新,又买不起欧美国家的昂贵药品的发展中国家发挥积极作用。”

记得1950年MSD 创始人GeorgeW. Merck德国医学院发表了一篇著名的演讲,至今这一理念一直在激励医药界,体现了做药人的初心。他说到“我们尽量记住药物是给病人的。我们永远不要忘记药是用来治疗病人的。这不是为了利润,利润随之而来,如果我们记得这一点的话,制药界可能会取得成功。”

因此,面对全球创新药研发和支付的共同挑战,我们能否把颠覆传统研发模式,用最合理的价格惠及中国和全球患者,作为我国创新药发展的未来目标,值得探讨?

笔者认为,我国发展药物创新的优势是,我们拥有AI为代表的新一代药物研发技术和全球最丰富的患者临床资源,高效率的研发技术平台,和逐步建立有效和合作分工体系;我们依靠生物科技人才的智慧和勤奋,加上我国的药审效率,我们有能力提高研发效率和降低成本。同样重要,我们拥有大规模中国工业化的制造和生产能力,我们有能力降低生产成本。

由于创新突破,我们在生物科技定价上也会拥有全球话语权和定价权。有了突破性的创新药,加上拥有国际市场价格竞争优势,我们有能力改善创新药的可及性和降低就医可负担性。

当今世界正经历百年未有之大变局,亟需新一轮科技革命和产业变革。中国企业在创新的道路上,只有通过颠覆,勇于担当。我国制药企业才能在全球的制药竞争市场上“脱颖而出”,也许这将是时代和历史赋予我们创新动力和使命感。

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