亚盛医药公布细胞凋亡系列肿瘤新药最新临床数据

来源: 医药魔方  2020-06-01 A- A+

5月31日,亚盛医药宣布在ASCO2020大会上公布了细胞凋亡系列肿瘤新药APG-115(MDM2-p53抑制剂)、APG-1387(IAP抑制剂)、APG-1252(Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂)的四项最新临床数据。这是亚盛医药连续三年携多项原创新药临床进展亮相ASCO年会,获得广泛关注。

APG-115

APG-115是亚盛医药自主研发的一种口服生物可利用的、高选择性的小分子MDM2抑制剂。APG-115对MDM2具有高度结合亲和力,通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。APG-115是首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂。亚盛医药此次在ASCO2020大会上公布了APG-115的两项研究结果。

1. APG-115联合帕博利珠单抗治疗晚期转移性实体瘤

亚盛医药在美国开展了一项评估APG-115联合帕博利珠单抗对晚期转移性实体瘤患者安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和抗肿瘤活性的开放标签、多中心、Ib/II期研究。目前Ib期剂量递增研究已经结束,II期正在进行。

截至2020年4月1日, Ib期研究中共19位患者接受了APG-115联合帕博利珠单抗治疗。APG-115设有50mg、100mg、150mg和200mg 4个剂量组,未发现剂量限制性毒性,也未达到最大耐受剂量(MTD)。根据安全性数据, APG-115与帕博利珠单抗联合使用的II期推荐剂量确定为每2天1次150mg。

APG-115与帕博利珠单抗联合使用一般耐受性良好。最常见的药物相关性不良反应(TRAEs)(≥10%)包括:恶心、呕吐、疲劳、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少、食欲下降、腹泻和甲状腺功能减退等。

在18例疗效可评估患者中,1例获得长达20个月的完全缓解(CR)(目前仍处于治疗中),2例获得长达8-9个月部分缓解(PR)(1例经纳武单抗治疗3个月失败的非小细胞肺癌患者,1例未经肿瘤免疫治疗的阑尾腺癌患者),以及7例达到1.5-7个月的疾病稳定(SD)。客观缓解率(ORR)为16.7%,疾病控制率(DCR)为55.5%。

总之,Ib期安全有效的临床数据表明APG-115与帕博利珠单抗的联合使用的前景广阔。针对具有特定生物标志物的癌症患者的II期临床试验目前正在进行中。

2. APG-115 治疗晚期脂肪肉瘤和其他实体瘤

亚盛医药在中国开展了一项 APG-115 治疗晚期脂肪肉瘤和其他实体瘤的 I期研究。截至 2020 年 1 月 9 日,21 例符合条件的晚期实体瘤患者接受 3 个剂量水平(100 mg、150 mg 和 200mg)的 APG-115 治疗。脂肪肉瘤占所有瘤种的2/3。21 例患者中大部分完成至少 2 个周期的 APG-115 治疗,1 例患者已完成6 个周期APG-115治疗。

对 19 例患者(4 例患者仍在治疗中)进行疗效评估,其中脂肪肉瘤 13 例。在这些患者中,1 例PR,12 例SD;ORR为 5.3%,DCR为 68.4%。表达野生型 TP53脂肪肉瘤患者(n=9)ORR高达 11.1%,DCR为 77.8%。

l常见治疗期间出现TRAEs 包括贫血以及白细胞和血小板计数降低。然而大多数 AE 为 1 级或 2 级 ,100 mg 剂量组不良事件的发生率很低。

目前的研究发现,APG-115在隔日给药一次,连续给药21天停药7天的给药方案下,总体安全性且耐受性良好,尤其在100mg剂量水平;APG-115的RP2D为100mg 隔日给药。

总之,APG-115单药在脂肪肉瘤及表达TP53野生型肿瘤的患者中看到了临床疗效,这一结果也支持在脂肪肉瘤及其他肿瘤中TP53野生型是APG-115的疗效预测生物标志物。1例 PR 患者停药后观察到的超过10个月的持续缓解,提示 APG-115可能具有宿主免疫调节作用,也为进一步评价 APG-115 单药治疗或与免疫治疗联合治疗提供了动力。

中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科主任医师张星教授表示:“晚期脂肪肉瘤是恶性软组织肉瘤中常见的组织学类型,预后差、复发率高,现阶段缺乏有效的治疗方案。APG-115是高效的MDM2-p53抑制剂,去年ASCO的报道中在脂肪肉瘤方面的数据令人印象深刻。在更新的数据中,我们在100mg剂量组进行了安全性扩增,确定了其II期推荐剂量。同时进一步验证了之前的发现,TP53野生型是APG-115的疗效预测生物标志物,脂肪肉瘤可能是其潜在的目标瘤种之一。我们也期待更多临床研究及分子生物学证据。”

APG-1387

APG-1387是亚盛医药自主研发的新型小分子细胞凋亡蛋白抑制因子(IAP)抑制剂。亚盛正在全球范围内开发APG-1387,目前已在中国和澳大利亚完成针对实体瘤的临床I期剂量爬坡试验,正在美国进行与帕博利珠单抗联合治疗的Ib/II期临床试验。同时正在中国进行用于治疗乙型肝炎的Ib期临床试验,并于今年2月获批启动联合化疗治疗晚期胰腺癌的Ib/II期临床试验。

此次在ASCO2020大会上公布的是APG-1387治疗晚期实体瘤的开放标签、I/Ib期研究中Ib期阶段的结果。该研究I期阶段是APG-1387单药治疗,Ib期阶段是APG-1387与帕博利珠单抗联合治疗。既往I期临床研究结果显示,APG-1387单药治疗的最大耐受剂量(MTD)为45mg每周一次静脉滴注,DLTs包括脂肪酶升高和面神经障碍。此次ASCO2020大会上公布的是APG-1387联合帕博利珠单抗晚期实体瘤患者中的安全性,耐受性和初步疗效数据。

截至2020年4月1日,Ib期研究中共有41例各种晚期实体瘤患接受了APG-1387和帕博利珠单抗的联合治疗,其中包括剂量递增部分的10例患者(4例20mg,3例30mg,3例45mg)以及MTD剂量45mg扩展研究部分的31患者。

结果显示,APG-1387与帕博利珠单抗联合使用的耐受性良好,不良事件可控。最常见(≥10%)的TRAE是疲劳、头痛、恶心和斑丘疹。面神经障碍同样仅见于2名患者(4.9%),并没有高于单药研究。

在37例疗效可评估的患者中,有4例患者获得PR,其中2例非小细胞肺癌,1例结直肠癌、1例乳腺癌,另有12例患者获得SD。总体ORR为10.8%,DCR为43.2%。NSCLC队列达到了50%的ORR和100%的DCR;CRC队列获得1个PR和3个持久SD,达到了50%的DCR。

APG-1387的初步PK数据显示,在20-45 mg的剂量范围内,暴露(Cmax和AUC)与剂量成比例。初步PD数据显示,APG-1387诱导了快速且显着的cIAP-1 / XIAP抑制作用,具有潜在的药效学作用。

总之,有效性和安全性数据表明APG-1387与帕博利珠单抗联合使用是一种卓有潜力的抗肿瘤方法,在晚期NSCLC和CRC患者中值得进一步研究。

美国圣安东尼奥癌症治疗中心临床研究副主任Drew W. Rasco博士表示:“新型IAP拮抗剂APG-1387与帕博利珠单抗联合治疗的Ib期研究显示,该联合治疗具有安全性,不良事件可控,这是支持APG-1387展开进一步研究的重要里程碑。此外,我们还观察到了一些令人激动的临床反应,这些现象值得我们在包括微卫星稳定型结直肠癌和非小细胞肺癌等特定的患者人群中展开进一步评估。”

APG-1252

APG-1252是亚盛医药自主研发的Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂类,可通过选择性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白恢复细胞凋亡,临床拟用小细胞肺癌(SCLC)、淋巴癌等实体肿瘤的治疗。目前在美国、澳大利亚进行用于治疗晚期癌症患者的两项I期剂量递增试验,在中国进行作为单药治疗SCLC的一项I期剂量递增/扩展试验。

此次在ASCO2020大会上公布的是APG-1252(palcitoclax)在美国开展的治疗转移性实体瘤的首个人体试验。该研究旨在评价APG-1252对转移性小细胞肺癌或其他恶性实体肿瘤的安全性/耐受性、药物动力学及初步的抗肿瘤活性。试验采取标准的“3+3”设计进行剂量递增。采取静脉给药(30分钟)每周两次或一次,28天为一周期。当MTD/ RP2D确定后,更多的患者将被纳入剂量扩增阶段。

截至2019年12月21日,共计42例患者分别参与了APG-1252的8个剂量组( 10mg-400mg)试验(31例患者在每周两次用药组,11例在每周一次用药组),剂量递增阶段已完成。

共观察到4例DLTs,均为4级血小板下降,发生于320mg及400mg。血小板减少是APG-1252(palcitoclax)的目标毒性反应,其计数在用药后快速下降并在2-6天之内未采取医疗干预的情况下迅速恢复正常。

在36例可评估疗效的患者中,共有3名分别患有小细胞肺癌、伴有低分化神经内分泌肿瘤的前列腺癌、高度恶性浆液性卵巢癌的患者取得了PR,其中小细胞肺癌患者的PR持续超过18个用药周期。另有7名患者达到SD的疗效,其中2名患者SD持续超过6周期,3名患者SD疗效维持4个周期以上。其余26名患者疾病进展,总体DCR为27.77%。

最常见副作用均为一级或二级。26.2%的患者有三级以上TRAEs。最常见TRAEs为血小板计数下降(14.3%),谷草转氨酶升高(9.5%)及谷丙转氨酶升高(7.1%)。

APG-1252在≤240mg的剂量中具有良好的耐受性。240mg每周一次用药被确定为MTD和RP2D。目前MTD的扩展试验进行中,已完成所有病人入组。

APG-1252在10-400mg剂量范围内呈现出线性药代动力学特征,且与剂量成正比。

总之,APG-1252在I期试验中显示了可持续的抗肿瘤效应,同时具有血小板安全性上的优势。此研究结果支持进一步开发联合APG-1252与其他治疗方法在恶性实体肿瘤及血液疾病的应用。

美国START Center for Cancer Care中西部癌症治疗中心临床研究主任Nehal Lakhani 博士表示:“palcitoclax (APG-1252)是一个高效的新型Bcl-2家族蛋白抑制剂,诱导肿瘤细胞的凋亡。在美国开展的首次人类试验中,palcitoclax 显示了安全性、可耐受性以及早期的抗实体肿瘤效果。palcitoclax作为一个新型分子,也表现出了可预期的药物代谢特征。鉴于I期试验的安全性及有效性均表现良好,我们期待在某些特定种类的肿瘤疾病中进一步评估药物的抗肿瘤效果。”

亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士表示:“此次在ASCO展示的多项数据体现了我们在细胞凋亡新药研发领域的全球临床开发的全面推进。特别令人兴奋的是,MDM2-p53抑制剂APG-115、IAP抑制剂APG-1387的联合用药数据都显示了相当的潜力,值得进一步探索。我们将加快推进临床开发,期待早日为临床肿瘤患者提供更多治疗选择。”

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

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