全球首款口服GLP-1激动剂获批在即 诺和诺德霸主地位牢不可破

来源:CPhI制药在线  2019-09-18 A- A+

原创:Dopine

今年三月份,诺和诺德向美国FDA提交了关于semaglutide(索马鲁肽)的两项申请,一项是批准Semaglutide片剂作为饮食和运动治疗之外的辅助治疗手段的申请,另外一项是批准Semaglutide用于降低2型糖尿病患者发生重大心血管事件(MACE)风险的申请,其中第一项申请诺和诺德使用了优先审查凭证,以期在六个月内得到回复,预计这个月就会得到FDA的具体答复。如果Semaglutide片剂顺利,将会成为全球首款第一个获批的口服胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂类药物。

Semaglutide是一款长效的GLP-1类似物,具有和GLP-1相似的作用机制。GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素,与受体特异性结合后,主要通过环腺苷酸信号途径发挥血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用。研究发现,Semaglutide不仅可以大幅改善2型糖尿病患者血糖,而且还能够降低食欲和减少食物摄入量,诱导减肥。除此之外,还能够显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件(MACE)风险。2017年12月,Semaglutide皮下注射剂获FDA批准用于治疗2型糖尿病,商品名为Ozempic,2018年的销售额就达2.84亿美元。

Semaglutide皮下注射剂和Semaglutide片剂主成分相同,唯一不同的是,Semaglutide片剂采用N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠(SNAC)作为赋形剂,并且已经在PIONEER系列试验中证实了Semaglutide片剂的安全性与有效性。除了给药方式不同,这两种剂型的给药频率也不同,注射剂每周给药一次,而片剂每天给药一次。如若semaglutide片剂顺利获批,其商业前景不可估量,医药市场调研机构EvaluatePharma预计Semaglutide到2024年预计销售额有望达到19.94亿美元。

兄弟同心,其利断金,诺和诺德在糖尿病领域的霸主地位更加稳固

诺和诺德从(Novo Nordisk)是一家专注于糖尿病、肥胖症药物研发的创新型医药公司,在行业内拥有最广泛的糖尿病治疗产品,并在该领域一直处于霸主地位。在其支柱产品--胰岛素竞争优势越来越不明显时,诺和诺德又锁定了GLP-1受体激动剂类药物领域,于2010年推出Victoza(利拉鲁肽)。Victoza自上市后,销售额逐年迅速增长(具体如下表),并迅速成为诺和诺德在糖尿病领域的门面担当。

然而,随着其他GLP-1受体激动剂类药物的获批上市,从上述表格中可以看出Victoza的增幅明显不如前几年,且在GLP-1市场的占比也逐年下降。眼看诺和诺德在糖尿病在GLP-1领域的优势逐渐被削弱,2017年问世的Semaglutide有望为其扳回一局。因为头对头的SUSTAIN临床试验数据显示,索马鲁肽在降糖和减重方面均显著优于度拉鲁肽、西格列汀、甘精胰岛素或缓释艾塞那肽,且证实索马鲁肽具有心血管获益。这一研究确立了索马鲁肽在GLP-1激动剂类药物中的主导地位,被认为是最好的GLP-1受体激动剂类药物。预计随着Semaglutide的上市,及新剂型的获批,诺和诺德将会迅速抢占糖尿病的市场份额,进一步巩固其在糖尿病领域的霸主地位。

愈加白热化的GLP-1激动剂类药物之争

截至目前,FDA批准的GLP-1受体激动剂类药物共有7款,分别是诺和诺德的利拉鲁肽和索马鲁肽、阿斯利康的艾塞那肽及其缓释制剂、礼来的度拉鲁肽、赛诺菲的利西那肽以及GSK的阿必鲁肽(具体信息见下表)。目前,艾塞那肽类似物和人GLP-1类似物是GLP-1受体激动剂类药物研发的两个主要类别,其中艾塞那肽是从蜥蜴唾液中分理出的GLP-1类似物,和人GLP-1有53%的同源性,因其N端第二个氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸,不被人二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解,具有更长的半衰期和较强的生物活性,而利西那肽和阿必鲁肽是艾塞那肽类似物,利拉鲁肽、度拉鲁肽和索马鲁肽是人GLP-1类似物,因人GLP-1具有更高的同源性,免疫原性较艾塞那肽及其类似物更低。

上述获批的7款GLP-1受体激动剂类药物,作用时间、注射频率也不同,这主要和其结构有关,其中艾塞那肽和利西那肽属于短效制剂,另外5款属于长效,但发挥长效的机制还有差别,艾塞那肽缓释剂是通过制成缓释微球实现的,利拉鲁肽和索马鲁肽是通过对脂肪酸侧链进行修饰达到长效的,阿必鲁肽通过融合白蛋白达到长效目的,而度拉鲁肽是通过融合Fc片段,起到长效作用的。

2017年,上述7款药物都取得了不错的销售额(详见下表),其中利拉鲁肽作为全球第2个上市的GLP-1受体激动剂类药物,2017年全球销售额高达35亿美元,位居GLP-1受体激动剂类药物销售榜首。并且随后上市的三款药物也未撼动诺和诺德利拉鲁肽在GLP-1市场的主导地位。加之索马鲁肽皮下注射剂的上市以及新剂型获批在即,诺和诺德在GLP-1领域的竞争力更是不容小觑,各大GLP-1受体激动剂类药物之间的竞争也将更加白热化。

据了解,全球糖尿病患病率为6.6%,2011年患病人数达3.66亿,比2010年增加近30%。其中,90%的糖尿病患者属于2型糖尿病,该疾病已成为继心血管疾病和肿瘤之后的全球流行性疾病,是成年患者致死致残的主要原因。虽然,胰岛素仍是该领域的主流产品,但是随着越来越多治疗药物的上市,胰岛素的市场份额也逐渐被削弱。当前众多获批的非胰岛素类药物中GLP-1受体激动剂类药物可谓是非常有前景的,根据Evaluate Pharma数据和预测,2022年GLP-1激动剂类药物的占比有望从2014年17%大幅提升至35%,销售额将超过140亿美元。最后衷心希望诺和诺德的索马鲁肽片剂可以早日获批,减少糖尿病患者皮下注射药物之苦。

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