诺华达拉非尼联合曲美替尼在中国递交第2个适应症上市申请

来源: 新浪医药新闻  2019-07-12 A- A+

文丨张红利

7月11日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)承办了诺华达拉非尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)第2个适应症的上市申请,受理号为JXHS1900090/JXHS1900091和JXHS1900092/JXHS1900093。具体适应症未知。

达拉非尼、曲美替尼单药在中国递交的上市申请于2019年1月7日获受理,受理号为JXHS1800081/JXHS1800082和JXHS1800083/JXHS1800084,并于2月份被CDE纳入优先审评名单。

虽然申报的具体适应症未知,但是业内人士猜测达拉非尼、曲美替尼首先申报的很有可能是黑色素瘤的适应症,计划以在中国发病率较低的黑色素瘤作为突破口,再布局非小细胞肺癌适应症抢占市场。

达拉非尼和曲美替尼原均由葛兰素史克(GSK)研发,2014-2015年,诺华和GSK进行了业务大互换,诺华以145亿美元收购了GSK的抗肿瘤产品,上述两种药物随之被收之囊中;同时诺华也将除流感疫苗之外的疫苗业务,以71亿美元加专利使用费的价格转让给了GSK。

达拉非尼是一款BRAF抑制剂药物,2013年5月获得美国FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤和不能进行手术治疗的黑色素瘤患者,成为继维罗非尼、易普利单抗后第三款获得批准治疗转移性黑色素瘤的药物。

曲美替尼是一款KRAS/MEK抑制剂,也在2013年5月获得美国FDA批准单药用于携带BRAFV600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。它也是FDA批准的首个激酶别构抑制剂。

达拉非尼和曲美替尼靶向作用的对象分别是BRAF和MEK1/2,它们是RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族中两种不同的激酶。而此通路在多种癌症的发生发展过程中发挥重要作用,包括非小细胞肺癌和黑色素瘤。

2011年,FDA批准了首个BRAF抑制剂威罗菲尼,标志着黑色素瘤的治疗效果取得了突破性进展。但是,单独使用BRAF或MEK抑制剂的患者中,约50%的患者在治疗后的6-7个月内会产生耐药。进一步研究发现,在BRAF V600E突变的肿瘤细胞中,BRAF V600E与MEK抑制剂联合使用可增加肿瘤细胞凋亡水平。

一系列试验显示,与达拉非尼或曲美替尼单独用药相比,达拉非尼联合曲美替尼抗肿瘤活性更强。比如,一项III期COMBI-AD研究(NCT01682083; EudraCT号, 2012-001266-15)的结果显示,使用达拉非尼和曲美替尼的辅助治疗携带BRAF突变的3期黑色素瘤患者,联合靶向术后辅助疗法与使用安慰剂的患者相比,可使患者复发或死亡风险降低53%。中位随访2.8年后,达拉非尼和曲美替尼三年无复发生存率为58%,而安慰剂组为39%(HR 0.47; 95%CI,0.39-0.58 ; P<0.001)。

基于以上研究数据,2018年4月,FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者的术后辅助治疗。

除了上述适应症,截止目前,达拉非尼联合曲美替尼已获批多个适应症:2014年1月,首次获FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤患者;一年后,也获欧盟批准治疗有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者;2017年6月,获FDA批准治疗BRAF V600突变呈阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌患者;2018年5月,获FDA批准治疗无法手术切除或扩散至身体其他部位(转移性)且有BRAF V600E突变阳性的甲状腺未分化癌(ATC)患者。

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