罗氏TIGIT单抗一再“踩雷”肺癌适应症 默沙东、吉利德等倍感压力

来源: 新浪医药新闻  2022-05-12 A- A+

文 | April Chen

罗氏的tiragolumab是首个进入III期的TIGIT抑制剂,备受关注,而今年两项研究的失败,尽管还没有最终更多的细节公布,但股市的下跌已经表现出对靶点前景是否会步入IDO和IL-2全军覆没后尘的担忧。

5月11日,罗氏公布PD-L1+TIGIT联合一线治疗非小细胞肺癌三期临床SKYSCRAPER-01的中期数据研究结果公布,其TIGIT抗体tiragolumab +atezolizumab与atezolizumab单药对比作为一线治疗PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,该研究没有达到其主要终点之一的无进展生存期(PFS)。这是SHYSCRAPER系列试验失败的第二个,在两个月前,tiragolumab+atezolizumab+化疗联合治疗小细胞肺癌SCLC的三期临床SHYSCRAPER-02没有达到主要终点PFS。

Tiragolumab早期NSCLC试验结果

Tiragolumab在早期试验中没有针对SCLC人群的试验,而开启NSCLC一线治疗试验的信心主要来自于名为CITYSCAPE的II期试验的成功。这个试验与SKYSCRAPER-01试验人群类似,不一样的主要是纳入人群为TPS≥1%,将TPS 1-49%与≥50%作为分层因素之一。

结果显示,在中位随访时间30.4个月后,在PD-L1高表达人群 (TPS ≥ 50%) 的中,tiragolumab+atezolizumab对比atezolizumab单药将疾病恶化或死亡的风险(PFS)降低了71%(mPFS=16.6 vs. 4.1个月;HR=0.29);类似的,死亡风险(OS)降低了77%。

CITYSCAPE试验设计

CITYSCAPE试验疗效

虽然PD-L1高表达组人群例数较少,仅58例,但呈现的疗效结果显示联合疗法的潜力。但若将这个试验结果与Atezolizumab单药获批PD-L1高表达NSCLC一线治疗的Impower110试验比较,主要有两点区别,一是Atezolizumab单药在PD-L1高表达人群mPFS,在CITYSCAPE试验中仅有Impower110试验的一半,4.1 vs. 8.2个月;二是两个试验评估PD-L1高表达采用的标准不一致,CITYSCAPE放弃了在Impower研究中使用的是Ventana SP142试剂TC3(肿瘤细胞PD-L1表达≥50% )或IC3(肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10%)的标准,改为使用与pembrolizumab一样的22C3 TPS≥50%。

尽管Impower110试验中也做过不同试剂检测PD-L1高表达的分析,534例可用SP142试剂与22C3试剂检测PD-L1表达状态人群中,有152例(28.5%)显示两种试剂都有PD-L1高表达,OS在22C3试剂检测PD-L1高表达人群中略好,HR分别为0.6和0.7,但不太了解为何II期换用了与之前其他试验不同的PD-L1检测试剂。

若与另一个双免疫疗法Pembrolizumab+ ipilimumab对比Pembrolizumab用于PD-L1 TPS ≥ 50%(22C3试剂)一线NSCLC治疗的III期试验KEYNOTE-598 试验对比,结果显示pembrolizumab+ipilimumab 的mOS(21.4 vs. 21.9个月)和mPFS(8.2 vs. 8.4个月)均未优于pembrolizumab单药。对比这个试验,CITYSCAPE试验中联合用药组PFS与Pembrolizumab类似。

SKYSCRAPER-01试验目前具体数据没有公布,尽管PFS缺乏统计学意义,但不一定表示转化为OS会失败,只是可能在这个试验中的表现没有之前预期的获益那么显著。

SKYSCRAPER-01试验设计

其他TIGIT抑制剂也在追踪肺癌一线治疗

另外开发得较快的两个TIGIT抑制剂也备受关注,因为都是TIGIT+PD-(L)1的组合用于NSCLC一线治疗的角逐。

默沙东的vibostolimab+Pembrolizumab用于PD-L1阳性(≥1%)的NSCLC一线治疗人群的III期试验KEYVIBE-003已启动,早在2020年的ESMO上也公布这一组合在NSCLC初治人群的结果,结果显示相较于全人群,在PD-L1阳性(TPS≥1%)人群ORR从24%提升至31%,mPFS在TPS≥1%也优于<1%的人群(8.4 vs. 4.1个月),但需要注意的是试验总人群为41个人,其中有TPS表达状态的患者仅25人。

vibostolimab+Pembrolizuma 用于NSCLC初治I期试验疗效结果

另一个就是Arcus和吉利德共同开发的TIGIT抑制剂domvanalimab,最近公布了名为ARC-7的II期试验的进行了第三次中期分析,这个试验纳入PD-L1 TPS≥50% 初治NSCLC患者,并随机进入三个用药组:zimberelimab(PD-1抑制剂)单药,domvanalimab+zimberelimab、domvanalimab+zimberelimab +etrumadenant(腺苷A2a/A2b双重受体拮抗剂)。目前结果两个联用组的ORR和DOR均优于zimberelimab单药组,且自前两次中期分析一来,联合组ORR都在相对于zimberelimab单药组有了更显著的提高。

ARC-7试验设计

这个试验有望在2022年年中完成,并计划在2022年第四季度启动III期试验 STAR-121,以评估domvanalimab+zimbrelimab+化疗与pembrolizumab+化疗在一线NSCLC PD-L1所有患者中的疗效。

TIGIT+PD-(L)1抑制剂联合在无论是SCLC或NSCLC一线治疗的争夺是激烈的,不少都进入了III期试验阶段。现在说TIGIT靶点的失败还为时尚早,罗氏将在今年的ASCO上公布SKYSCRAPER-02的试验结果,成功需要学习,而失败会是更有借鉴意义,毕竟各大国际药企都感受到了开发压力,在GSK以6.25亿美元从iTeos Therapeutics获得EOS-448共同开发机会,吉利德去年11月向 Arcus支付7.5亿美元期权费用以获得包括Domvanalimab在内的开发权,诺华也斥资3亿美元获得百济神州的ociperlimab海外开发权益。国内也有很多正在跟进开发TIGIT抑制剂的公司,百济神州、君实生物、康方生物、信达生物、华海药业、百奥泰等,其他的还有开发TIGIT/PD-(L)1双抗,包括普米斯、泽璟制药等。

目前在临床阶段用于肺癌治疗的TIGIT抑制剂

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