拜耳新型MR拮抗剂非奈利酮在国内申报新适应症

来源:CPhI制药在线  2022-01-13 A- A+

文丨忆

1月12日,拜耳「非奈利酮片」的2.4类注册申请获CDE受理。

非奈利酮(finerenone,Kerendia)是一款首创非甾体类、选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA),对盐皮质激素受体具有更高的选择性亲和力。与甾体类MRA(如螺内酯)相比,Finerenone对盐皮质激素受体(MR)具有更高的选择性、更强的亲和力,能够高效地阻断因MR过度激活介导的炎症、纤维化及不良心血管和肾脏事件。

2021年7月,finerenone被FDA批准用于治疗慢性肾脏病(CKD)合并2型糖尿病(T2D)的成人患者,降低持续的估算肾小球滤过率(eGFR)下降、终末期肾病(ESKD)、心血管死亡、非致死性心肌梗塞、心衰住院的风险,商品名为Kerendia。值得一提的是,Kerendia是第一个在CKD合并T2D的患者中显示出积极的肾脏和心血管结局的非甾体类选择性MRA。

Kerendia获批是基于关键3期研究FIDELIO-DKD的积极结果——在联合标准护理时,与安慰剂相比,finerenone显著降低了CKD进展、肾衰竭、肾死亡的复合主要终点风险。具体数据为:中位随访2.6年,与安慰剂相比,finerenone将首次出现肾功能衰竭、估计的肾小球滤过率(eGFR)在至少4周内从基线水平持续降低≥40%、肾 脏死亡的复合风险显著降低了18%。而且,中位随访2.6年,与安慰剂相比,finerenone还显著降低了关键次要终点的风险:将心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风或心力衰竭住院时间的复合风险降低了14%。

此外,finerenone还被开发用于治疗儿科慢性肾脏病患者。据悉2021年11月,拜耳启动评估finerenone联合标准护理治疗患有慢性肾脏病且蛋白尿严重增加的儿科患者疗效、安全性、药代动力学/药效学(PK/PD)的3期研究FIONA,该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,主要目标是证明在儿科患者中,当联合标准护理(血管紧张素转化酶[ACE]抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂[ARB])时,finerenone在减少尿蛋白排泄方面优于安慰剂。主要观察指标是从基线至6个月时尿蛋白肌酐比值(UPCR)的变化。

在国内,据insight数据库,finerenone共登记5项临床试验(详见下表),适应症包括糖尿病肾病和左心室射血分数≥40%的心力衰竭。其中,Finerenone薄膜衣片已于2021年2月在国内报产。

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笔者推测此次非奈利酮片在国内申报心力衰竭的适应症。据悉,拜耳于2020年11月启动Finerenone治疗左心室射血分数≥40%、有症状心力衰竭(HF)的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究FINEARTS-HF。该研究的主要目的是证明finerenone在降低CV死亡和总体(首次和复发)HF事件(定义为心衰或紧急HF就诊)的复合终点发生率方面优于安慰剂。

除了Finerenone,其实早在2019年1月日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)就已批准了一款新型盐皮质激素受体拮抗剂Minnebro(esaxerenone)。该药最初由X-Ceptor Therapeutics(2004年被Exelixis收购)开发,2006年授权给第一三共制药,2019年1月被批准用于治疗高血压,而且该药还被开发用于治疗糖尿病肾病。

此外,亨利医药也自主研发了一款新一代非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂KBP-5074。该药选择性、竞争性与人体MR结合,产生降压、肾脏保护及心脏保护的作用,被开发用于治疗中晚期慢性肾脏病合并未控制高血压、心力衰竭、慢性肾脏病等疾病。已公布的该药治疗中度至重度(3b/4期)慢性肾病患者难治性高血压的2b期研究结果显示:基线到第84天的收缩压(SBP)具有统计学意义的显著改善。与安慰剂组相比,0.5mg KBP-5074组患者的收缩压平均降低10.1 mmHg (p=0.0029),0.25mg KBP-5074组患者的收缩压平均降低7.0 mmHg (p=0.0399)。值得注意的是,该试验纳入了通常禁忌使用MRAs药物的 4 期肾功能衰竭患者,与其他同类药物(MRAs)相比,KBP-5074并没有增加严重高钾血症的风险。

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