恒瑞医药PD-1+LAG-3联合疗法获批临床 LAG-3领域如今进展如何

来源: Insight数据库  2021-12-02 A- A+

12月1日,CDE官网显示,恒瑞医药卡瑞利珠单抗+法米替尼+SHR1802联合疗法获批临床,用于晚期实体瘤。

SHR1802是一款LAG3单抗。LAG-3靶点是继PD-1、CTLA-4之后第3个有望实现商业化的免疫检查点,在今年9月,百时美施贵宝已经率先向FDA递交了Nivolumab(Opdivo,PD-1单抗)+Relatlimab(LAG-3单抗)固定剂量复方制剂BLA申请,PDUFA行动日期在2022年3月19日。

而在国内,这一靶点虽然已有10家企业布局,但仍处于临床开发早期。

全球研发布局

LAG-3主要表达在激活状态的T细胞和部份NK细胞上,对T细胞的细胞增殖、活化和稳态起负调节作用。抑制LAG-3可以重新激活T细胞,恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力,从而限制肿瘤的生长。

根据Insight全球新药数据库,目前在研的靶向LAG-3的抗体药已经多达40种,其中包括27款单抗、12款双抗以及1款融合蛋白。

LAG-3靶点全球研发情况

来自:Insight数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)

截至2021年12月1日

百时美施贵宝的Relatlimab是第一个进入临床的LAG-3抑制性单抗。今年3月,该公司首次公布了2/3期临床试验RELATIVITY-047的结果,在这项研究中,Relatlimab+纳武单抗联合用药与纳武利尤单抗单药治疗相比,显著延长了既往未接受治疗的不可切除/转移性黑色素瘤患者的中位无进展生存期。在联合用药组,患者PFS达到10.12个月,远超过O药单药的4.63个月。这是在转移性黑色素瘤中首个证明相对于抗PD-1单药治疗具有统计学获益的治疗方案。

基于这项临床,在今年9月份BMS向FDA递交了BLA申请,并被授予优先审评资格。此外,BMS还针对肾细胞癌、头颈部鳞癌、软组织肉瘤、NSCLC、结直肠癌等癌种都开展了联合用药II期临床试验。

默沙东和MacroGenics是进度最接近于BMS的两位竞争者。默沙东也开发了LAG-3单抗favezelimab与帕博利珠单抗(Keytruda)的复方制剂MK-4280A,针对PD-L1阳性晚期或转移性结直肠癌这一癌种已经开展了III期临床(NCT05064059),还与Immutep公司就联合用药展开合作,后者拥有一款LAG-3-Fc融合蛋白。而MacroGenics则开发了PD-1/LAG-3双抗Tebotelimab(研发代号:MGD013),中国权益已经授权给再鼎医药。

中国研发尚处于早期

根据Insight数据库,国内共13款LAG-3靶点新药在研。进展最快的是两款引进项目,即再鼎/MacroGenics的双抗Tebotelimab和亿腾景昂引进自Immutep公司的融合蛋白eftilagimodalfa。自研项目则包括2款双抗和6款单抗。

LAG3靶点国内研发进展

Insight整理,截至2021年12月1日

以PD-(L)1+LAG-3联合疗法为例,信达生物是其中的翘楚。信达研发了LAG3单抗IBI110和PD-L1/LAG3双抗IBI321,后者今年6月刚刚推进到临床状态,前者已经与信迪利单抗启动了4项联用临床试验,包括1项用于广泛期小细胞肺癌的II期临床,以及2项Ib期临床,用于NSCLC辅助/新辅助治疗和弥散性大B细胞淋巴瘤。

君实生物虽无自研LAG-3抗体药进入临床,但联手维立志博,开展了特瑞普利单抗联用LAG-3单抗LBL-007一线治疗黑色素瘤的I期临床,以及针对多种实体瘤的Ib/II期临床。

在LAG3靶点的开发中,时迈药业的DNV3还采取了适应症差异化开发策略,针对多发性硬化症,9月30日这一适应症刚刚获批临床。目前全球范围内,LAG-3靶向药物治疗自身免疫的探索非常有限,DNV3是国内首款针对自身免疫开始临床探索的LAG3抗体。

而在双抗领域,除信达的IBI323和再鼎的MGD-013之外,还包括岸迈生物的EMB-02,这是国内企业自主研发PD-1/LAG3双抗中进展最快的一款。2021年2月,EMB-02首次提交临床申请,并于8月启动了一项I/II期临床。

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