再生元再生之路

来源: 医药魔方  2021-10-26 A- A+

作者 | 玉见

成立于1988年的再生元制药,2020年产品收入55亿美元(总收入85亿美元),在全球制药企业TOP50中排行第28位。再生元制药是中国诸多创新药公司心目中的对标企业,“成为中国的再生元”曾经是、现在是、未来仍然有可能是诸多创业公司的slogan。

若想真正成为中国的再生元,需要经历哪些磨练?对标再生元之路,会有哪些坎坷?已过而立之年的再生元,它的中年危机又是什么?在医药创新全球化的大背景下,再生元又将如何“再生”?

纸变钱易,变产品难

1988年,一位年仅34岁的神经学家决定辞去康奈尔大学医学院的教职,选择“下海”。很快,他创立了一家由Regenerate和Neuron两个词结合组成的“Regeneron”公司,意为“使神经元再生”。

这位创业者即如今在业界大名鼎鼎的施莱弗(Leonard Schleifer,江湖人称“施哥”),连续多年上榜全球“最贵生物制药公司CEO”俱乐部,2020年年薪为1.35亿美元(约合8.65亿人民币),居该榜单首位。

在上世纪80年代末,正逢我国大学生前赴后继的“出国潮”,“21世纪是生物学的世纪”、“学好数理化、走遍天下都不怕”……各种口号呼之欲出,几乎每一位学霸都是带着拿“诺贝尔奖”的求知欲望走出国门。

按照正常发展路径,施哥的归宿或许也是一位“准诺奖得主”,其导师是1994年的诺贝尔生理医学奖、发现了G蛋白及其在细胞信号转导中作用的生化学家Alfred Gilman。

但施哥不一样。于他而言,与其去追随导师步伐,“把钱变成纸”,获得一份科学殊荣;何不试着反着来?“将纸变成钱”,创立一家公司,开发一系列产品或许更具有吸引力。

实力所在,加上人脉丰富。仅凭在一家餐厅的纸巾上画了几笔,施哥便获得摩根士丹利董事会主席的背书,并借此拿到了美林投资的100万美元的启动资金。

准备大干一场的施哥,找到了与他在神经学领域有着相同梦想的雅克波罗斯(George Yancopoulos,江湖人称“雅哥”),他比施哥小7岁,是哥伦比亚大学医学院的医学博士和免疫学的“双料”博士。

与大多数创业故事一样,两位年轻人一开始也很难,不光是“缺产品”和“缺钱”,更大的挑战是“缺人”。这与国内现阶段诸多Biotech的境遇十分相似。

或许是雅哥和施哥在此前还有一些“存货”,虽然公司研发团队十分弱小甚至可以忽略不计,但在创立的第三年(1990年),其团队写了一篇paper,讲的是如何克隆一种新型的神经营养因子,并发表在《科学》(science)期刊上,成为当年被引用次数最多的神经生物学论文。

这篇红极一时的论文,吸引了同是凭借生物技术“出道”的安进,后者愿意先出资1500万美元,并给予部分里程碑付款,以换取再生元约7%的可转换优先股,共享产品上市后的利润。

1991年,再生元在纳斯达克挂牌上市,募资9160万美元,是安进公司通过IPO募资的两倍。

值得一提的是,彼时再生元尚未有任何产品进入临床试验阶段。仅凭借一篇论文,以及偶遇贵人的“慧眼识珠”,资本市场就给予了这家年仅3岁的初创公司将近1亿美元的支持。即便是放在今天的创业环境中,依然是有些不可思议。

当然,这从另一个维度也说明:投资的两大法宝,除了看技术,也得看人。若创业者追求的只是“公司IPO即人生巅峰”,故事到这里就结束了。

幸运的是,雅哥和施哥都不是止于财富的创业者。

IPO次年(1992年),再生元团队将其第一款产品(神经营养因子)推进了临床试验。过了一年,再生元在纽约伦斯勒买下了一个占地面积10万平方英尺(约93亩)工厂,为在研药物的商业化生产做准备。

从募资、建厂等角度来看,再生元的发展路径比早于它8年创立的安进公司要顺利许多。然而,在技术主导的医药王国里:有钱,似乎也不一定能“为所欲为”。

再生元的第一款产品进入III期临床,失败了……;第二款再上,又失败了……;第三款……,还是失败了。相比同时代其他创新药公司平均“十年磨一剑”,再生元用了将近20年,才拿下FDA批准的一款新药。

山重水复,贵人相助

项目失灵、暂停试验、人员流失、股价暴跌……这种境遇,或许与国内当下部分企业的境遇有些类似:一步走错、步步错,恶性循环,山重水复疑无路。

如果说一次失败是偶然,那次次失败,这背后有没有必然?用今天的视角去回看当年,“明眼人”会不难发现:再生元团队的“科学家基因”过于浓厚,缺乏真正懂如何去做药的产业大咖。

而这个短板,在诸多科学家背景创业者眼里,或许是对所持技术的“蜜汁自信”,大多数人往往看不到这一点。难能可贵的是,施哥和雅哥很快便意识到了自身不足。

换成如今更为时髦一点的“鸡汤”说法那便是:树立小目标,可以知道要去哪里;但最终能走多远,取决于选择与谁同行。

上世纪90年代,创立将近6年的再生元虽然屡屡受挫,但是施哥和雅哥并没有就此放弃。他俩开始三顾茅庐,并说服了雅哥的希腊老乡罗伊·瓦格洛斯(Roy Vagelos,江湖人称“瓦叔”)担任公司董事会主席。

瓦叔的江湖地位就不用过多阐述。从默沙东研发部负责人做到了CEO,并将默沙东的年销售额首次带到超过100亿美元,并奠定了其全球药企的霸主地位。上世纪80年代,在瓦叔的倡导下,默沙东将重组乙肝疫苗技术转让给中国药企,加速了中国儿童接种乙肝疫苗的常态化。

1995年,曾担任默沙东总裁十年之久的瓦叔出任了再生元董事会主席。除了鼓励两位年轻人不要气馁,瓦叔还指出科研与产业研发的不同之处,并建议再生元不要“死盯”在阿尔茨海默症、ALS(肌萎缩侧索硬化症)、亨廷顿病等退行性神经疾病领域,将研究重点放在可以充分表征生物学特征和更快评估临床益处的适应症领域。

在瓦叔指导下,再生元不仅总结出前期神经生长因子开发领域的失败,还认识到公司优势在于细胞信号传导方面,不应该受限于神经系统疾病领域,而是应该加强对细胞受体的理解。

正是对于细胞受体的进一步开发,再生元诞生了阿柏西普这一超级重磅炸弹,并走向巅峰之路。

左手平台,右手做药

俗话说,师傅领进门,修行在个人。瓦叔高屋建瓴的指导,避免了再生元继续走更多弯路。但更为重要的一面,则是该公司尝试利用其技术优势,开启的“两条腿走路”的运作模式。

作为公司的首席技术官(CSO),雅哥虽然不在学术界,但似乎也从未远离学术圈。1999年,雅哥的论文,成为近十年来世界上被引用次数最多的科学家中位列第11位,也是唯一一位来自产业界的科学家。

虽然在创立十几年后,再生元尚未将paper转化为一款治疗疾病的产品,但是它转化成一系列的平台,其中两个偏“源头型”的技术平台最为外界所熟悉。

其一是:Traps技术平台。该技术将受体成分与抗体分子的恒定区融合,在当时制成一类被再生元命名为“陷阱”的药物,实际上就是我们今天所熟知的“融合蛋白”。

早在2002年,再生元就在纽约伦斯勒工厂附近租下了7.5万平方英尺的实验室,将Traps技术产业化;2003年,再生元与赛诺菲公司的前身Aventis建立了合作伙伴关系,共同开发VEGF Trap用于肿瘤治疗的临床潜力。

再生元的Eylea(阿柏西普)、Zaltrap(ziv-阿柏西普)以及Arcalyst(列洛西普)就是利用该平台开发的产品。

其二是:VelociSuite技术平台。该平台包括药物研究整个过程需要的通用技术,如靶点鉴定、动物模型、抗体制备、治疗性抗体鉴定、T细胞受体等等,即我们今天所熟悉的抗体药物开发全流程平台。

早在1985年,雅哥在读研究生时,就和导师率先设想制造出具有基因人源化免疫系统的小鼠,再生元花了数十年时间发明和开发VelocImmune和相关的VelociSuite技术。

2003年,再生元发表了关于VelociGene的第一篇论文,向全世界介绍了其专有的Veloci技术平台。在此之后,再生元又陆续推出VelocImmune、VelociMouse、VelociMab、Veloci-Bi、Veloci, VelociHum等相关平台技术。再生元将它们整合到一个叫做“VelociSuite”的套件中,并且不断继续优化。

在此前“融合蛋白”的合作基础上,赛诺菲于2007年深化了与再生元的合作,赛诺菲借力VelocImmune技术平台开发全人源抗体,该平台将600万个人体DNA片段注入到小鼠的基因之中,能多快好省地产生出以人类基因为基础的单抗,也就是优化的全人源抗体,从而降低抗体的免疫原性。

到了2009年,再生元与赛诺菲的抗体合作进一步扩大,开发了降脂新药前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂Alirocumab。也是在这一年,再生元的员工首次突破1000人,并且搬进了塔里敦园区的新大楼。

除了与赛诺菲的进一步合作,基于这个技术平台,再生元在此期间还开启了拜耳、阿斯利康、安斯泰来、诺华、NIH的合作。据公开资料记载,上述公司想借助再生元技术来开全人源单克隆抗体,一开始至少连续4年每年向再生元支付2000万美元不可退还的款项。而随着合作深化,再生元开始尝试产品上市后的销售分成模式。

如今,全球在研的、FDA批准的以及授权的全人源单克隆抗体有将近四分之一来自再生元的技术平台。VelociSuite的价值,一方面是通过与外部药企的合作,为再生元带来了巨大的现金流,以支持其自研产品的开发;另一方面,也帮助再生元开发了多款单克隆抗体药物、双(多)特异性抗体在研药物以及抗体“鸡尾酒”疗法。

得益于上述两大技术平台,让外界看到再生元公司总是可以源源不断地产出新的活性分子,进入临床开发阶段。也正是在后续的持续开发(放大)阶段,使得再生元整体的新药研发工艺不断提高;候选药物数量的持续增加,也在进一步降低开发的边际成本,使得其整体研发成本可以远低于其他制药公司。

平台在手,做药不愁。2000年,再生元首个基于Trap技术而开发的IL-1 Trap 新药Arcalyst进入了临床阶段。一年后,另一个用于肿瘤治疗的VEGF Trap也进入到了临床试验阶段。

在经历数次方向变革的阵痛之后,再生元在2008年终于推出了第一款药物产品Arcalyst(rilonacept)注射液,这是首个治疗Cryopyrin蛋白相关周期性综合征(CAPS)这一罕见病的药物(*2021年,Kiniksa获得了Arcalyst所有批准适应症的美国商业权利) 。

由于Arcalyst最早开发的适应症治疗领域所限,销售额并不理想,在2008年仅为1100万美元,再生元并未因产品上市而大放光彩。

幸运的是,三年后,眼科药物Eylea(阿帕西普)的上市改变了这一处境。这款药物是再生元基于VEGF Trap技术开发的治疗湿性黄斑变性(wAMD)的产品,其在2004年进入临床试验,并于2006年与拜耳达成在美国以外地区的商业化开发。

2011年,Eylea成功上市。且仅用一年的时间就占据了美国黄斑变性治疗领域22%的市场份额,上市第一年的销售额为8.4亿美元,第二年便成为重磅炸弹药物,迄今仍然是再生元产品中主要来源,贡献了该公司接近90%产品收入。

再生元销售Eylea收入

Eylea成为产品线中的“爆款”,拥有平台技术优势的再生元显然也不止于这款药物。自2015年之后,再生元公司几乎每年至少有一款药物(新适应症)获得FDA批准,至今已经上市(获得授权)的产品达10种。比如咱们熟悉的IL-4Ra单抗Dupixent(dupilumab)、PD-1单抗Libtayo(cemiplimab)、PCSK9单抗Praluent(alirocumab)等。

以及一系列在研产品,比如与再鼎医药合作开发的CD20/CD3双抗odronextamab等;治疗埃博拉的Inmazeb(atoltivimab、maftivimab、odesivimab-ebgn)以及新冠病毒的REGEN-COV(casirivimab与imdevimab)等。

前路漫漫,其修远兮

2020年,再生元第七次被《科学》杂志评为全球第一大生物制药公司。直至今天,翻开跨国药企的财报,再生元依然是罕见的研发费用高于销售费用的药企。可以说,再生元依旧是一家重研发轻渠道的公司。

就在今年,再生元将其首个上市的产品Arcalyst所有获批适应症(包括2021年3月获批的心包炎)在美国的开发和商业化权利交给Kiniksa全权负责。

截至2020年12月31日,再生元的员工还不到1万名(9123名,含1000多位博士,其中1700多位属于临床前研究开发岗,1100多位为临床运营岗),但它创造了高达85亿美元的总收入,人均单产93万美元。

再生元近5年总收入与员工人数变化

虽然Traps和VelociSuite两大技术平台不仅让再生元开发出爆款单品,同时也使该公司抓住了眼科、肿瘤以及新冠等热门赛道。正如前文所述,再生元并未在某一产品(技术)上“躺平”,在“放手”一代(将Arcalyst全权授权给Kiniksa公司)的同时,也早已着眼于下一代技术(产品)的开发。

进入临床阶段的产品管线(来源:2021H1财报)

在技术平台开发上,再生元在2014年创立了再生元遗传学研究中心(Regeneron Genetics Center),并与诸多新生代biotech公司达成了基因疗法、RNAi疗法、基因编辑、CAR-T等方面的开发合作。

下一代技术平台布局(来源:第39届JP摩根大会)

通过20多年的努力,再生元产品陆续进入市场,虽然不再以神经疾病治疗为主导,但整个公司在免疫学、眼科、肿瘤等更多的治疗领域中建立了充沛的研发优势,由此成为受生物制药界追捧的翘楚。

回看再生元一路的发展,它不仅成就了自己,也成就了一波合作伙伴。比如Dupixent已经成为赛诺菲2020年销售额第一大品种,上市不到5年为赛诺菲累计贡献60多亿欧元的收入;Eylea也是拜耳近年来第二大销售单品,仅次于Xarelto (利伐沙班)。

即便是外人眼中极为成功的再生元,其内部也是常常如履薄冰。当外界还寄希望于再生元的新冠中和抗体再次“一统天下”之时,礼来、Vir Bio以及腾盛博药等公司也先后向FDA递交新冠中和抗体EUA申请。

该公司近年来常提到三大挑战。其一是政府监管与限制对其产品未来商业化的挑战;其二则是同行间虎视眈眈的专利战(即便最终结果对自己是有利的,但是“打官司”的过程对于双方皆是一种内耗,既费钱又耗时);其三则是来自于公司内部,越来越臃肿的组织对研发效率的制约。

除此之外,再生元的成功,还成就了一批中国“信徒”。在21世纪初,在海外药企工作的美籍华人们,有人半路转行去了IT界驰骋;有人凭借互联网浪潮在股市中淘到第一桶金;但仍然留在这个行业并且开启创业征程的大咖,不少是通过对再生元股票的“买买买”,实现了人生的财富自由。

这其中,诸多不甘于此的弄潮儿,常常奔波于中美两地,游说中国的“老钱”投资生物药,学习再生元,从VEGF靶点的me too开始。遗憾的是,在那个时代,或许是认知受限,除了极个别企业开发出同类产品;更多的是,起了个大早,赶了个晚集;在生物药领域的进展,先布局者反而不如晚几年的Biotech小鲜肉们。

在“弱肉强食”的商业环境中,“活下去”的生存之道,不外乎要么通过收购他人来做大自己的规模;要么是一直保留业内最高的研发效率,将对手远远甩开。

上世纪80年代创立的Biotech,像再生元一直“靠自己”而依然幸存未被大药企收购的公司俨然不多。市值已经超600亿再生元,会开启它的并购之路吗?亦或是成为谁的猎物呢?

参考资料:

1. 再生元历年10-K年度报告(2005~2021H1)

2. 王进 科学网博客:拜耳眼科药物Eylea热销背后的故事

3. Fiona Yu专栏 | 在埃博拉中先拔头筹的再生元,能否在新冠中再下一城?

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

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